Breast Cancer มะเร็งเต้านม Management

การแบ่งระยะ (staging) 
การแบ่งระยะของโรคมีจุดประสงค์เพื่อประเมินขอบเขตของมะเร็ง ณ ขณะที่วินิจฉัย โดยระยะของโรคจะมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการตัดสินใจเลือกแนวทางการรักษาที่เหมาะสม และบอกถึงการพยากรณ์โรค เนื่องจากการแพร่กระจายของมะเร็งที่ยังไม่แสดงอาการทางคลินิก (asymptomatic metastasis) พบได้ไม่บ่อยนัก การประเมินระยะของโรคจึงมุ่งเน้นที่โรคในระดับเฉพาะที่หรือบริเวณใกล้เคียง 

ระบบ tumor, nodes, and metastases (TNM system) 
ระบบ TNM ได้รับการพัฒนาโดย American Joint Committee on Cancer และ Union Internationale Contre le Cancer 

ระบบTumor, Nodes, and Metastases (TNM)	คำอธิบายทางคลินิก
ระยะ0
Tis N0 M0	มะเร็งเฉพาะที่ (Carcinomain situ)ซึ่งอาจเป็นชนิดductal carcinomain situ(DCIS)หรือPaget’s diseaseของหัวนม โดยไม่พบเนื้องอกไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงหรืออวัยวะอื่น
ระยะIA
T1 N0 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด≤2ซม. ไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงหรืออวัยวะอื่น
ระยะIB
T0 N1mi M0	ไม่พบเนื้องอกหลักหรือไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้ขนาดส่วนที่กว้างที่สุด>0.2มม. แต่ ≤2มม.
T1 N1mi M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด≤2ซม.มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้ขนาดส่วนที่กว้างที่สุด>0.2มม. แต่ ≤2มม. ไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น
ระยะIIA
T0 N1 M0	ไม่พบเนื้องอกหลักมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้ขนาดส่วนที่กว้างที่สุด>2มม. ไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น
T1 N1 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด≤2ซม.มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้ขนาดส่วนที่กว้างที่สุด>2มม. ไม่มีการแพร่กระจายไปบริเวณอื่น
T2 N0 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด>2ซม. แต่ไม่เกิน5ซม. ไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงและอวัยวะอื่น
ระยะIIB
T2 N1 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด>2ซม. แต่ไม่เกิน5ซม.มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้ ไม่มีการแพร่กระจายไปอวัยวะอื่น
T3 N0 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด>5ซม. ไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงและอวัยวะอื่น
ระยะIIIA
T0 N2 M0	ไม่พบเนื้องอกหลักหรือไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่ติดแน่นหรือจับเป็นกลุ่ม หรือแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองภายในทรวงอกจากการวินิจฉัยด้วยภาพการประเมินทางคลินิก หรือเห็นได้จากการตรวจทางพยาธิวิทยา โดยไม่มีหลักฐานทางคลินิกของการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้
T1 N2 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด≤2ซม. มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่ติดแน่นหรือจับเป็นกลุ่ม หรือแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองภายในทรวงอกจากการวินิจฉัยด้วยภาพ การประเมินทางคลินิก หรือเห็นได้จากการตรวจทางพยาธิวิทยา โดยไม่มีหลักฐานทางคลินิกของการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น
T2 N2 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด>2ซม. แต่ไม่เกิน5ซม.มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่ติดแน่นหรือจับเป็นกลุ่ม หรือแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองภายในทรวงอกจากการวินิจฉัยด้วยภาพ การประเมินทางคลินิก หรือเห็นได้จากการตรวจทางพยาธิวิทยา โดยไม่มีหลักฐานทางคลินิกของการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น
T3 N1 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด>5ซม.มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้ไม่มีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น
T3 N2 M0	ขนาดก้อนส่วนที่กว้างที่สุด>5ซม.มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่ติดแน่นหรือจับเป็นกลุ่ม หรือแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองภายในทรวงอกจากการวินิจฉัยด้วยภาพ การประเมินทางคลินิก หรือเห็นได้จากการตรวจทางพยาธิวิทยา โดยไม่มีหลักฐานทางคลินิกของการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้
ระยะIIIB
T4 N0 M0	ก้อนขนาดใด ๆ ที่มีการลุกลามโดยตรงไปยังผนังทรวงอก (รวมถึงกระดูกซี่โครง กล้ามเนื้อส่วนintercostal หรือส่วน serratus anterior) หรือผิวหนังไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียง
T4 N1 M0	ก้อนขนาดใด ๆ ที่มีการลุกลามโดยตรงไปยังผนังทรวงอก (รวมถึงกระดูกซี่โครง กล้ามเนื้อส่วนintercostalหรือส่วนserratus anterior) หรือผิวหนังมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวที่เคลื่อนที่ได้
T4 N2 M0	ก้อนขนาดใด ๆ ที่มีการลุกลามโดยตรงไปยังผนังทรวงอก (รวมถึงกระดูกซี่โครง กล้ามเนื้อส่วนintercostal หรือส่วนserratus anterior) หรือผิวหนัง มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ด้านเดียวระดับIหรือIIที่ตรวจพบว่ามีลักษณะติดแน่นหรือจับเป็นกลุ่มหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองภายในทรวงอกจากการตรวจพบทางคลินิก โดยไม่มีหลักฐานการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้
ระยะIIIC
Any T N3 M0	มะเร็งเฉพาะที่ (Carcinomain situ)หรือก้อนขนาดใด ๆ ที่มีหรือไม่มีการลุกลามโดยตรงไปยังผนังทรวงอกมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองใต้กระดูกไหปลาร้าด้านเดียว (ipsilateral infraclavicular lymph node)ไม่ว่าจะมีหรือไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ร่วมด้วยก็ตามหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองภายในเต้านมด้านเดียว (ipsilateral internal mammary lymph node) ที่ตรวจพบได้จากการวินิจฉัยด้วยภาพการประเมินทางคลินิกหรือเห็นได้จากการตรวจทางพยาธิวิทยาโดยที่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ที่ตรวจพบได้ทางคลินิกอยู่ด้วยหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองเหนือกระดูกไหปลาร้าด้านเดียว (ipsilateral supraclavicular lymph node)ไม่ว่าจะมีหรือไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้หรือภายในเต้านมร่วมด้วยก็ตามและไม่พบการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น
ระยะIV
Any T Any N M1	มะเร็งเฉพาะที่ (Carcinomain situ)หรือก้อนขนาดใด ๆ ที่มีหรือไม่มีการลุกลามโดยตรงไปยังผนังทรวงอกมีหรือไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงและมีการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น

^{เอกสารอ้างอิง: National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. Version 6.2024.} 

การให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด (preoperative systemic chemotherapy) 
ข้อดีของการให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด ได้แก่ การเพิ่มโอกาสในการสงวนเต้านมไว้ (breast conservation) การเปลี่ยนลักษณะของโรคจากที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ให้สามารถผ่าตัดได้ (conversion to operable disease) การได้ข้อมูลด้านการพยากรณ์โรค โดยเฉพาะในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด triple-negative หรือ HER2-positive ซึ่งประเมินจากการตอบสนองต่อการรักษา การช่วยระบุผู้ป่วยที่ยังมีโรคหลงเหลืออยู่ (residual diseases) ซึ่งมีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำ เพื่อพิจารณาการรักษาเสริมเพิ่มเติม (additional adjuvant regimens) ได้ทันเวลา โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งชนิด triple-negative หรือ HER2-positive นอกจากนี้ ยังทำให้ให้มีระยะเวลาเพียงพอสำหรับการตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติม การวางแผนการผ่าตัดเพื่อเสริมสร้างเต้านมใหม่ในผู้ป่วยที่ตัดสินใจเลือกการผ่าตัดเต้านมออก (mastectomy) รวมถึงการให้เวลาผู้ป่วยในการตัดสินใจเกี่ยวกับการผ่าตัดหากผู้ป่วยยังไม่พร้อม 

การให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดเป็นแนวทางที่แนะนำในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมแบบลุกลามเฉพาะที่ที่สามารถผ่าตัดได้ (operable locally advanced breast cancer) และเป็น HER2-positive หรือมะเร็งชนิด triple-negative ที่มีขนาดเนื้องอก ≥T2 หรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง ≥N1 เนื้องอกมีขนาดใหญ่เมื่อเทียบกับขนาดของเต้านมและมีเป้าหมายในการสงวนเต้านม ผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองเป็นบวกและคาดว่าจะตอบสนองต่อการรักษาด้วย neoadjuvant chemotherapy อย่างชัดเจน หรือในกรณีที่ไม่สามารถเริ่มการรักษาด้วยการผ่าตัดได้ทันที 

นอกจากนี้ ยังมีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมเฉพาะที่ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ (inoperable locally advanced breast cancer) เช่น เนื้องอกที่อักเสบ (inflammatory tumors), ผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ขนาดใหญ่หรือจับกลุ่มกัน (N2), มีการแพร่กระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณอื่นในบริเวณใกล้เคียง (N3) และ/หรือมีเนื้องอกขนาด T4 

อาจพิจารณาในผู้ป่วยที่ยังสามารถผ่าตัดได้ และต้องการสงวนเต้านมแต่ไม่สามารถทำได้เนื่องจากขนาดของเนื้องอก ผู้ป่วยที่มีลักษณะของเนื้องอกที่คาดว่าตอบสนองดีต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด รวมถึงผู้ป่วยระยะ T1N0 ชนิด HER2-positive หรือ triple-negative อย่างไรก็ตาม ไม่แนะนำให้ใช้การรักษานี้ในผู้ป่วยที่มีโรคแบบเฉพาะที่ (in situ) หลายตำแหน่ง กรณีที่ไม่สามารถระบุขอบเขตของโรคได้แน่ชัด กรณีที่ไม่สามารถประเมินขนาดหรือขอบเขตของเนื้องอกได้อย่างแม่นยำ หรือในกรณีที่ไม่สามารถคลำเนื้องอกหรือประเมินผ่านการตรวจร่างกายได้ 

ลำดับการรักษาเสริม (adjuvant therapies) มีดังนี้: 

• ควรให้การรักษาด้วยฮอร์โมน (endocrine therapy) หลังจากเสร็จสิ้นการให้เคมีบำบัด 
• อาจพิจารณาให้ olaparib ร่วมกับ endocrine therapy พร้อมกันได้ 
• เคมีบำบัดอาจให้หลังการฉายรังสี (radiotherapy) ได้ ยกเว้นในกรณีของ capecitabine และ olaparib ขณะที่ cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil (CMF) สามารถให้พร้อมกันกับการฉายรังสี หรืออาจให้ CMF ก่อนเริ่มการฉายรังสีก็ได้ 

ตัวเลือกการรักษาก่อนการผ่าตัด (preoperative therapy options) 

เคมีบำบัด (chemotherapy) 
การให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดถือเป็นแนวทางที่แนะนำ โดยอาจใช้ร่วมกับการรักษาเสริมอื่น ๆ เช่น การรักษาด้วยฮอร์โมน (endocrine therapy) และยามุ่งเป้า (targeted therapy) วัตถุประสงค์หลักของแนวทางนี้ คือ เพื่อกำจัดหรือควบคุมการแพร่กระจายของโรคที่อาจยังไม่สามารถตรวจพบได้ในขณะนั้น 

เป้าหมายของการให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด คือ เพื่อลดขนาดของเนื้องอก ทำให้สามารถผ่าตัดเอาเนื้องอกออกได้ทั้งหมดด้วยการผ่าตัดที่น้อยลง เพื่อเปลี่ยนเนื้องอกที่เดิมไม่สามารถผ่าตัดได้ให้กลายเป็นก้อนที่สามารถผ่าตัดได้ (conversion to operable disease) และเพื่อใช้ในการประเมินการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อยาเคมีบำบัด  

การพิจารณาให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดเหมาะสมในผู้ป่วยหญิงที่มีเนื้องอกในระยะ IIA, IIB และ T3N1M0 ซึ่งมีขนาดใหญ่จากการประเมินทางคลินิก และเข้าเกณฑ์สำหรับการรักษาแบบสงวนเต้านม (breast-conserving therapy) หากไม่นับข้อจำกัดด้านขนาดของเนื้องอก โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีความประสงค์จะรักษาด้วยแนวทางการสงวนเต้านม ข้อบ่งชี้ของการให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด ได้แก่ เนื้องอกที่มีขนาดมากกว่า 2 เซนติเมตร (T2, T3) โรคที่ยังไม่ลุกลามไปยังผิวหนังหรือผนังทรวงอกโดยรอบ และกรณีที่พบต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ขนาดใหญ่แต่ยังคงสามารถเคลื่อนที่ได้  

การรักษาด้วยฮอร์โมน (endocrine therapy) 
การรักษาด้วยฮอร์โมนก่อนการผ่าตัด อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกซึ่งแสดงความไวต่อฮอร์โมนอย่างชัดเจน (strong hormone-responsive tumors) โดยช่วยลดปริมาณของเนื้องอกที่ยังหลงเหลืออยู่ได้อย่างมีประสิมธิภาพ และช่วยให้สามารถผ่าตัดแบบสงวนเต้านมในผู้ป่วยที่จัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำต่อการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่และในบริเวณใกล้เคียงหลังการผ่าตัด ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งชนิดที่มีตัวรับฮอร์โมนเป็นบวก อาจพิจารณาการใช้ยา tamoxifen ร่วมหรือไม่ร่วมกับการยับยั้งการทำงานของรังไข่ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน หรือยากลุ่ม aromatase inhibitors ซึ่งแนะนำให้ใช้ในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือน และอาจใช้ร่วมกับการยับยั้งการทำงานของรังไข่ในกรณีของสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน 

การรักษาแบบมุ่งเป้า HER2 (HER2-targeted therapy) 
การรักษาแบบมุ่งเป้า HER2 ควรพิจารณาในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ซึ่งมีลักษณะ clinical node-positive หรือมีเนื้องอกขนาด ≥2 เซนติเมตร (cT2) ณ เวลาเริ่มต้นการรักษา การให้ systemic therapy ด้วย trastuzumab ร่วมกับสูตรยาที่มี pertuzumab ถือเป็นทางเลือกที่แนะนำสำหรับผู้ป่วย HER2-positive breast cancer ที่เหมาะสมกับการรักษาแบบ neoadjuvant therapy ก่อนการผ่าตัด ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ควรได้รับเคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดร่วมกับ trastuzumab โดยอาจให้ร่วมหรือไม่ร่วมกับ pertuzumab เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 9 สัปดาห์ โดยอาจพิจารณาการให้สูตรยาที่ประกอบด้วย pertuzumab ก่อนการผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในระยะเริ่มต้นที่เป็นชนิด HER2-positive ซึ่งมีขนาดก้อน ≥cT2 หรือต่อมน้ำเหลือง ≥cN1 

Immunotherapy

การลดความเสี่ยงสำหรับ Carcinoma in situ 

Tamoxifen 
Tamoxifen เป็นยาที่ออกฤทธิ์โดยการจับแบบแข่งขันกับ estrogen receptor (ER) ภายในไซโตพลาสซึมของเซลล์เนื้อเยื่อเต้านม มดลูก ช่องคลอด ต่อมใต้สมองส่วนหน้า และเนื้องอกที่มีการแสดงออกของ ER สูง การจับแบบแข่งขันของ tamoxifen ที่ receptor ดังกล่าวมีผลในการยับยั้งการเจริญของเซลล์มะเร็งเต้านม  

Tamoxifen สามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในผู้หญิงสุขภาพดี ทั้งก่อนและหลังวัยหมดประจำเดือนที่มีอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป โดยเป็นยาที่มีประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงในกลุ่มผู้หญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ไม่ต้องการใช้วิธีการผ่าตัด แต่อาจเกิดผลข้างเคียงมากกว่าทางเลือกอื่น ในด้านของการรักษาเสริม (adjuvant therapy) อาจเริ่ม tamoxifen ในผู้ป่วย ductal carcinoma in situ (DCIS) ที่ได้รับการผ่าตัดแบบสงวนเต้านมร่วมกับการฉายรังสี โดยเฉพาะในรายที่ตรวจพบว่าเป็น ER-positive DCIS อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อสรุปแน่ชัดเกี่ยวกับประโยชน์ของ tamoxifen ในกลุ่ม ER-negative DCIS โดยยานี้ยังช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของโรคในเต้านมข้างเดิมหลังการรักษา 

หลักฐานจากงานวิจัยหลายฉบับสนับสนุนว่า tamoxifen สามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมชนิดลุกลามได้ทั้งในผู้หญิงวัยก่อนและหลังหมดประจำเดือนที่มีอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป ที่มีความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในระยะเวลา 5 ปี ≥1.7% ตาม Gail model หรือมีประวัติของ lobular carcinoma in situ โดยใช้ในรายที่มีเนื้องอกชนิด ER-positive 

โดยทั่วไป แนะนำให้รับประทาน tamoxifen เป็นระยะเวลา 5 ปี อย่างไรก็ตาม ในผู้ที่มีอาการไม่พึงประสงค์จากขนาดยาปกติ หรือไม่สามารถรับประทานยาในขนาดปกติได้ อาจพิจารณาการใช้ยาในขนาดต่ำ เช่น tamoxifen ขนาด 5 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นระยะเวลา 3 ปี แทน 

Raloxifene 
Raloxifene อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยหญิงวัยหลังหมดประจำเดือนที่มีประวัติของ lobular carcinoma in situ หรือในผู้หญิงที่มีอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไปและมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมภายใน 5 ปี มากกว่าหรือเท่ากับ 1.7% ตาม Gail model และมีข้อห้ามในการใช้ tamoxifen แม้ว่าประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมของ raloxifene จะต่ำกว่า tamoxifen ในระยะยาว แต่ raloxifene มีความปลอดภัยมากกว่า โดยเฉพาะในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน หญิงตั้งครรภ์ หรือมีแผนที่จะตั้งครรภ์ในอนาคต 

ยากลุ่ม aromatase inhibitors 
ตัวอย่างยา: anastrozole, exemestane
Aromatase inhibitors อาจใช้เป็นทางเลือกแทน tamoxifen ในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ductal carcinoma in situ โดยอาจให้ประโยชน์ในผู้ป่วยวัยหมดประจำเดือนที่มีอายุน้อยกว่า 60 ปี หรือผู้ที่มีความกังวลเกี่ยวกับภาวะลิ่มเลือดอุดตัน (thromboembolism)  
นอกจากนี้ อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีประวัติของ lobular carcinoma in situ หรือผู้ที่มีอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป ซึ่งมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมภายใน 5 ปี ≥1.7% ตาม Gail model และมีข้อห้ามใช้ tamoxifen หรือ raloxifene 
 ดูเพิ่มเติมในหัวข้อ การลดความเสี่ยงของ carcinoma in situ ในหัวข้อ การผ่าตัด 


การรักษาแบบ systemic therapy สำหรับมะเร็งเต้านมที่ลุกลาม (systemic therapy for invasive breast cancer) 
การรักษาด้วยการใช้ยาหลายตัวร่วมกัน (combination therapy) เป็นที่นิยมใช้สำหรับการรักษาเสริม (adjuvant chemotherapy) ซึ่งปกติจะประกอบด้วยการให้ยาในสูตรที่ประกอบด้วยยากลุ่ม taxane และ/หรือ anthracycline จำนวน 4–12 รอบ โดยการตอบสนองต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดจะขึ้นอยู่กับสถานะของตัวรับเอสโตรเจน (ER status) นอกจากนี้ ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 การให้ยากลุ่ม platinum compounds อาจเป็นทางเลือกที่เหมาะสม เนื่องจากเซลล์ที่ขาด BRCA1 มักจะมีความไวสูงต่อการใช้ยากลุ่มนี้ 

ในกรณีที่เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดยังไม่เสร็จสิ้น สามารถดำเนินการให้ยาต่อหลังการผ่าตัดได้ โดยการเริ่มต้นการให้การรักษาเสริมแบบ adjuvant systemic therapy ควรเริ่มภายใน 3–6 สัปดาห์หลังการผ่าตัด โดยมีจุดประสงค์เพื่อลดความเสี่ยงการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น อาจพิจารณาใช้ paclitaxel หรือ docetaxel หรือ albumin-bound paclitaxel แทนได้หากมีข้อบ่งชี้ทางการแพทย์ เช่น มีอาการแพ้อย่างรุนแรง  


Trastuzumab 
Trastuzumab มีข้อบ่งใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ไม่ว่าจะตอบสนองไม่สมบูรณ์ ไม่ตอบสนอง หรือตอบสนองได้ดีต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนบำบัด และอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ ปานกลาง หรือสูง เพื่อลดความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำของโรค นอกจากนี้ ยังมีข้อบ่งใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นที่มี HER2-positive, หลังการผ่าตัด, เคมีบำบัดหลังการผ่าตัด (adjuvant chemotherapy) หรือเคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด (neoadjuvant chemotherapy) และการฉายแสง (ถ้ามี) 

Trastuzumab สามารถช่วยชะลอการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง และอาจกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อให้กำจัดเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น โดยช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำได้ถึงครึ่งหนึ่ง และเพิ่มการรอดชีวิต  

สามารถใช้ได้ทั้งในผู้ป่วยก่อนและหลังวัยหมดประจำเดือน โดยอาจให้ร่วมกับยากลุ่ม taxane หลังจากให้ยากลุ่ม anthracycline หรือภายหลังการให้เคมีบำบัดครบทั้งหมดแล้ว ระยะเวลาในการรักษาโดยทั่วไปคือ 1 ปี และมีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มี left ventricular ejection fraction (LVEF) ต่ำกว่า 50% 

อาจใช้ trastuzumab ที่เชื่อมกับยาต้านมะเร็งในรูปแบบ antibody-drug conjugate เช่น ado-trastuzumab หรือ trastuzumab emtansine แทน trastuzumab ในกรณีที่พบว่ามีโรคเหลืออยู่ภายหลังการรักษาก่อนผ่าตัด หรือสามารถใช้ trastuzumab รูปแบบฉีดใต้ผิวหนังร่วมกับ hyaluronidase-oysk แทน trastuzumab ได้   


Trastuzumab combinations (HER2-positive disease) 
สูตรการรักษาเสริมที่แนะนำ (preferred adjuvant regimens) 
Docetaxel, carboplatin, trastuzumab (TCH) และ docetaxel, carboplatin, trastuzumab, pertuzumab (TCHP) เป็นสูตรการรักษาเสริมที่แนะนำในผู้ป่วย HER2-positive 

การใช้ paclitaxel ร่วมกับ trastuzumab อาจพิจารณาในผู้ป่วย HER2-positive ที่มีความเสี่ยงต่ำ (T1N0M0) แต่มีโรคประจำตัวที่ไม่เหมาะสมกับการใช้สูตรการรักษาเสริมอื่น ๆ 

Ado-trastuzumab emtansine อาจพิจารณาใช้ในกรณีที่พบโรคเหลืออยู่ภายหลังการรักษาก่อนผ่าตัด ส่วนการใช้ trastuzumab ร่วมกับหรือไม่ร่วมกับ pertuzumab อาจพิจารณาในกรณีเกิดความเป็นพิษขึ้นจากการใช้ ado-trastuzumab emtansine หรือในกรณีที่ไม่มีโรคเหลืออยู่ภายหลังการรักษาก่อนผ่าตัด หรือในกรณีที่ไม่มีการรักษาก่อนผ่าตัดมาก่อน การขยายระยะเวลาการรักษาเสริมด้วย neratinib อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วย HR-positive, HER2-positive หลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มี trastuzumab และมีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำ 


สูตรการรักษาแบบมีเงื่อนไข (conditional regimens) 
สูตร docetaxel ร่วมกับ cyclophosphamide และ trastuzumab หรือสูตร doxorubicin, cyclophosphamide (AC) ตามด้วย paclitaxel (T) ร่วมกับ trastuzumab โดยอาจมีหรือไม่มีการใช้ pertuzumab ถือเป็นสูตรการรักษาแบบมีเงื่อนไขสำหรับผู้ป่วย HER2-positive 
สามารถพิจารณาให้ neratinib เป็นการรักษาเสริมในผู้ป่วย HR-positive, HER2-positive ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำหลังจากได้รับการรักษาสูตรที่มี trastuzumab 
สูตร paclitaxel ร่วมกับ trastuzumab และ pertuzumab ก็ถือเป็นสูตรการรักษาแบบมีเงื่อนไขเช่นเดียวกัน โดยอาจพิจารณาใช้ ado-trastuzumab emtansine (TDM-1) เป็นทางเลือกในการรักษาเสริม 


สูตรการรักษาที่แนะนำเพิ่มเติม (other recommended regimens) 
ได้แก่ สูตร doxorubicin, cyclophosphamide (AC) ตามด้วย docetaxel ร่วมกับ trastuzumab โดยอาจมีหรือไม่มี pertuzumab และสูตร paclitaxel/carboplatin ร่วมกับ trastuzumab และ pertuzumab 


Non-trastuzumab combinations (HER2-negative disease) 

สูตรการรักษาเสริมที่แนะนำ (preferred adjuvant regimens) 
แนะนำการรักษาด้วยยากลุ่ม CDK4/6 inhibitor ได้แก่ abemaciclib ร่วมกับ endocrine therapy สำหรับผู้ป่วยที่มี ER- และ/หรือ PR-positive, HER2-negative high-risk breast tumors (เช่น มี ≥4 positive axillary lymph nodes หรือมี 1–3 positive axillary lymph nodes ร่วมกับ grade 3 disease, tumor size ≥5 cm หรือ Ki-67 index ≥20%) เป็นระยะเวลา 2 ปี  
สูตร dose-dense doxorubicin, cyclophosphamide (AC) ตามด้วย paclitaxel ทุก 2 สัปดาห์ หรือ dose-dense AC ตามด้วย paclitaxel ทุกสัปดาห์ หรือ docetaxel ร่วมกับ cyclophosphamide (TC) เป็นสูตรการรักษาเสริมที่แนะนำสำหรับ HER2-negative disease 

สามารถพิจารณาใช้ capecitabine ในผู้ป่วย triple-negative breast cancer ที่มีโรคเหลืออยู่หลังการผ่าตัดและได้รับเคมีบำบัดแบบ taxane-/alkylator-/anthracycline-based 
อาจพิจารณาใช้ olaparib ในผู้ป่วยที่พบ germline BRCA1/2 mutation ร่วมกับ: 

• พบ triple-negative breast cancer ที่มีขนาดเนื้องอก ≥ pathologic T2 หรือมีต่อมน้ำเหลือง ≥ pathologic N1 หลังการใช้ adjuvant chemotherapy หรือมีโรคเหลืออยู่หลังการทำ preoperative chemotherapy 
• ER/PR-positive, HER2-negative tumors ที่มีต่อมน้ำเหลืองเป็นบวก ≥4 nodes หลังการใช้ adjuvant chemotherapy หรือมีโรคเหลืออยู่หลังการรักษาก่อนผ่าตัด และมีคะแนน CPS+EG ≥3 

อาจพิจารณาการใช้ preoperative pembrolizumab ร่วมกับ carboplatin และ paclitaxel ตามด้วย preoperative pembrolizumab ร่วมกับ cyclophosphamide และ doxorubicin หรือ epirubicin จากนั้นตามด้วย adjuvant pembrolizumab ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด triple-negative breast cancer 


Conditional regimens 
 สูตร cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil (CMF); สูตร dose-dense doxorubicin, cyclophosphamide (AC); สูตร doxorubicin, cyclophosphamide (AC) ทุก 3 สัปดาห์ หรือสูตร doxorubicin, cyclophosphamide (AC) และตามด้วย paclitaxel สัปดาห์ละครั้ง เป็น conditional regimens สำหรับผู้ป่วย HER2-negative 
อาจพิจารณาการใช้ capecitabine เป็น maintenance therapy ในผู้ป่วย triple-negative breast cancer หลังจากได้รับ adjuvant chemotherapy แล้ว 


สูตรการรักษาอื่นที่แนะนำ (other recommended regimens) 
สูตรการรักษาอื่นที่แนะนำ ได้แก่ สูตร doxorubicin ร่วมกับ cyclophosphamide (AC) ตามด้วย docetaxel ทุก 3 สัปดาห์; สูตร epirubicin ร่วมกับ cyclophosphamide (EC); หรือสูตร docetaxel ร่วมกับ doxorubicin และ cyclophosphamide (TAC) สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด triple-negative อาจพิจารณาการใช้ paclitaxel ร่วมกับ carboplatin หรือการใช้ docetaxel ร่วมกับ carboplatin 


การให้ฮอร์โมนรักษาเสริม (adjuvant endocrine therapy) 
Adjuvant endocrine therapy หรือการให้ฮอร์โมนรักษาเสริม เป็นการรักษาที่แนะนำสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ตรวจพบการแสดงออกของ hormone receptor (HR-positive) (พบเซลล์มะเร็งที่ลุกลาม 1% หรือมากกว่า) โดยระยะเวลาการรักษาขั้นต่ำที่แนะนำคือ 5 ปี อย่างไรก็ตาม ข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการขยายระยะเวลาการรักษาออกไปอีก 5 ปี อาจช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของโรค และเพิ่มระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากโรค (disease-free survival) ได้ ทั้งนี้ ควรตัดสินใจร่วมกับผู้ป่วยในการขยายระยะเวลาการรักษา โดยคำนึงถึงความเสี่ยงและประโยชน์ของการรักษาที่อาจเกิดขึ้น 

การให้ hormone therapy อย่างต่อเนื่องหลังการให้เคมีบำบัด ถือเป็นแนวทางที่แนะนำโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง เช่น ผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลือง ผู้ที่ไม่มีข้อมูล recurrence score หรือผู้ที่มี recurrence score อยู่ในระดับปานกลางถึงสูง  


แนวทางการให้ฮอร์โมนรักษาเสริมที่แนะนำสำหรับสตรีก่อนวัยหมดประจำเดือน (recommended adjuvant endocrine therapy for premenopausal women) 
สำหรับสตรีก่อนวัยหมดประจำเดือน การให้ tamoxifen เป็นเวลา 5 ปี โดยอาจมีหรือไม่มีการยับยั้งหรือทำลายการทำงานของรังไข่ หรือ การให้ยากลุ่ม aromatase inhibitor เป็นเวลา 5 ปี ร่วมกับการยับยั้งหรือทำลายการทำงานของรังไข่ (โดยอาจพิจารณาให้ aromatase inhibitor ต่ออีก 3–5 ปี) ถือเป็นแนวทางการให้ฮอร์โมนรักษาเสริมที่แนะนำ 
หากผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะหมดประจำเดือนขณะได้รับ tamoxifen ภายในช่วง 5 ปีที่ได้รับ ควรมีการตรวจประเมินระดับของ follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) และ estradiol เพื่อยืนยันภาวะหมดประจำเดือน จากนั้นควรเริ่มต้นการรักษาด้วยยากลุ่ม aromatase inhibitor เป็นเวลา 5 ปี และควรพิจารณาให้ tamoxifen therapy ต่อไปอีก 5 ปี เพื่อให้ระยะเวลารวมของการรักษาครบ 10 ปี 

การรักษาอย่างต่อเนื่องด้วย tamoxifen เป็นเวลา 10 ปี ควรพิจารณาในผู้ป่วยที่ยังคงมีภาวะ premenopausal หลังจากการรักษาด้วย adjuvant endocrine therapy ครบ 5 ปี นอกจากนี้ tamoxifen therapy ยังคงเป็นแนวทางที่แนะนำสำหรับผู้ชายที่เป็นมะเร็งเต้านม และอาจพิจารณาการใช้ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogue ร่วมกับ aromatase inhibitor ในกรณีที่มีข้อห้ามในการใช้ tamoxifen 


 แนวทางการให้ฮอร์โมนรักษาเสริมที่แนะนำสำหรับสตรีหลังวัยหมดประจำเดือน (recommended adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women) 
สำหรับสตรีหลังวัยหมดประจำเดือน แนะนำ adjuvant endocrine therapy ดังนี้: 

• การให้ aromatase inhibitor เป็นเวลา 5 ปี (โดยอาจพิจารณาขยายระยะเวลาการรักษาไปอีก 3–5 ปี) หรือ 
• การให้ aromatase inhibitor เป็นเวลา 2–3 ปี ตามด้วย tamoxifen เพื่อให้ครบระยะเวลาการรักษา 5 ปี หรือ 
• การให้ tamoxifen เป็นเวลา 2–3 ปี ตามด้วยหนึ่งในทางเลือกต่อไปนี้: 
  • การให้ aromatase inhibitor เพื่อให้ครบระยะเวลาการรักษา 5 ปี 
  • การให้ aromatase inhibitor เป็นเวลา 5 ปี 
• การให้ tamoxifen เป็นเวลา 4.5–6 ปี ตามด้วยการให้ aromatase inhibitor เป็นเวลา 5 ปี หรือ 
• การรักษาด้วย tamoxifen ต่อเนื่องอีก 5 ปี เพื่อให้ครบระยะเวลาการรักษา 10 ปี หรือ
• การรักษาด้วย tamoxifen เพียงอย่างเดียวเป็นระยะเวลา 5–10 ปี โดยควรพิจารณาใช้เฉพาะในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้ามใช้ หรือไม่สามารถรับการรักษาด้วย aromatase inhibitor ได้  

Aromatase Inhibitors 
ตัวอย่างยา: anastrozole, exemestane, letrozole 
Aromatase inhibitors ถือเป็นการรักษาเสริม (adjuvant treatment) ในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือนที่พบ ER-positive, เป็น invasive carcinoma ระยะ I และ II (ขนาดเนื้องอก <5 เซนติเมตร) ผลจากการศึกษาแบบ randomised controlled trials เมื่อเทียบกับ tamoxifen พบว่า การใช้ aromatase inhibitors ให้ผลลัพธ์ทางคลินิกที่ดีกว่าในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด ER-positive invasive breast cancer ในระยะต้น อย่างไรก็ตาม การรักษาในรูปแบบนี้มีราคาสูงกว่าเมื่อเทียบกับการใช้ tamoxifen แต่สามารถลดค่าใช้จ่ายในการติดตามได้มากกว่าเล็กน้อย 
ยาทั้งหมดในกลุ่มมีประสิทธิภาพและเกิดอาการข้างเคียงที่คล้ายคลึงกัน โดยแนะนำให้เลือกใช้ anastrozole เป็น primary adjuvant therapy ขณะที่ exemestane มักใช้เป็น adjuvant therapy เป็นระยะเวลา 2–3 ปีหลังการรักษาด้วย tamoxifen และ letrozole สามารถใช้ได้ทั้งในรูปแบบ primary และ extended adjuvant therapy ภายหลังการรักษามาตรฐานด้วย tamoxifen  


Tamoxifen 
Tamoxifen เป็นยา adjuvant endocrine therapy ชนิดแรกที่ใช้ได้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมทั้งก่อนและหลังวัยหมดประจำเดือน 


การรักษาแบบ systemic therapy สำหรับมะเร็งเต้านมที่กลับเป็นซ้ำที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือมีการแพร่กระจาย (systemic therapy for recurrent unresectable or metastatic breast cancer) 
ควรพิจารณาใช้สูตรการรักษาที่มี taxane หรือ anthracycline เป็นองค์ประกอบ โดยแนะนำให้ใช้ยาเคมีบำบัดแบบเดี่ยวอย่างต่อเนื่อง (sequential monotherapy) มากกว่าการใช้ร่วมกันในคราวเดียว (concomitant use) ทั้งนี้ สูตรดังกล่าวถือเป็นแนวทางการรักษาเบื้องต้น (first-line) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative ระยะแพร่กระจายที่ยังไม่เคยได้รับสูตรเหล่านี้ในรูปแบบของการรักษาก่อนหรือหลังการผ่าตัด (neoadjuvant หรือ adjuvant therapy) และเป็นผู้ป่วยที่เหมาะสมสำหรับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด 
ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่เคยได้รับยากลุ่ม taxane (taxane-naïve) และมีประวัติของการไม่ตอบสนองหรือล้มเหลวกับการรักษาด้วยยากลุ่ม anthracycline มาก่อน หรือเคยได้รับ anthracycline ในขนาดยาสะสมสูงสุดมาแล้ว หรือเกิดพิษจากการใช้ยาแต่ยังคงมีข้อบ่งชี้ที่ต้องได้รับยาเคมีบำบัดเพิ่มเติม การใช้ monotherapy ที่มี taxane เป็นองค์ประกอบถือเป็นทางเลือกที่เหมาะสม 

สำหรับผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วยสูตรที่มี taxane หรือ anthracycline แล้ว และไม่มีข้อบ่งชี้ในการใช้สูตรยาผสม (combination regimens) อาจพิจารณาการใช้ monotherapy ด้วย capecitabine, vinorelbine หรือ eribulin โดยในปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานยืนยันว่า combination regimens ให้ผลลัพธ์ทางคลินิกที่เหนือกว่าการให้ยาแบบเดี่ยวอย่างต่อเนื่อง (sequential single agents) 

ควรพิจารณาให้ยามุ่งเป้าต่อ HER2 (HER2-directed therapy) ไม่ว่าจะรูปแบบยาเดี่ยว ใช้ร่วมกับเคมีบำบัด หรือใช้ร่วมกับ endocrine therapy ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ระยะแพร่กระจายตั้งแต่ระยะแรก ๆ หากไม่มีข้อห้ามในการใช้ยา ควรพิจารณาการใช้ anti-HER2 therapy เพิ่มเติมในผู้ป่วย HER-2 positive ระยะแพร่กระจายที่พบการกลับเป็นซ้ำหลังได้รับการรักษาแบบเสริม (adjuvant) หรือพบการลุกลามจากการรักษาด้วย anti-HER2 treatment  
นอกจากนี้ อาจพิจารณาใช้เคมีบำบัดแบบขนาดน้อยอย่างต่อเนื่อง (metronomic chemotherapy) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลามที่ไม่จำเป็นต้องให้เกิดการตอบสนองของเนื้องอกโดยทันที 


HER2-negative disease 
ในผู้ป่วย HER2-negative disease อาจพิจารณาการใช้ combination regimen ในกรณีที่ผู้ป่วยมีเนื้องอกขนาดใหญ่ โรคมีลักษณะลุกลามเร็ว หรือมีภาวะ visceral crisis 

HER2-negative และ HR-positive with visceral crisis หรือ endocrine-refractory disease 
First-line therapy ประกอบด้วย systemic therapy (ตามรายละเอียดด้านล่าง) สำหรับผู้ป่วยที่พบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1/2 และการใช้ PARP inhibitors ได้แก่ olaparib และ talazoparib ซึ่งเป็นทางเลือกในการรักษาสำหรับผู้ป่วย HER2-negative ที่มี germline BRCA1/2 mutation 

Second-line therapy ประกอบด้วย fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (สำหรับผู้ป่วย HER2 IHC 1+ หรือ 2+/ISH-negative ที่เคยได้รับยาเคมีบำบัดมาก่อนอย่างน้อย 1 ชนิดสำหรับ metastatic disease และหากเป็นชนิดมะเร็งที่มี ER/PR-positive และไม่ตอบสนองต่อ endocrine therapy), sacituzumab govitecan-hziy (สำหรับผู้ป่วยที่เป็น triple-negative breast cancer ซึ่งเคยได้รับการรักษาก่อนหน้ามาแล้ว ≥2 ชนิด โดย ≥1 ชนิด เป็นการรักษา metastatic disease หรือผู้ป่วย ER/PR-positive/HER2-negative breast cancer ที่เคยได้รับการรักษาด้วย endocrine therapy, CDK4/6 inhibitor และได้รับยาเคมีบำบัด ≥2 ชนิดที่รวมถึง taxane สำหรับ advanced breast cancer หรือในกรณีที่มีข้อห้ามใช้ fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) และ systemic chemotherapy (ตามรายละเอียดด้านล่าง) สำหรับผู้ป่วยที่มีข้อห้ามใช้ fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 

Third-line therapy และการรักษาในลำดับถัดไป ประกอบด้วย systemic chemotherapy (ตามรายละเอียดด้านล่าง) และยามุ่งเป้าสำหรับ biomarker-positive tumors ได้แก่ fulvestrant ร่วมกับ alpelisib, inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant, fulvestrant ร่วมกับ capivaserib, และ elacestrant 

ยาเคมีบำบัดชนิด systemic chemotherapy ได้แก่: 

• Anthracyclines: doxorubicin, liposomal doxorubicin 
• Anti-metabolites: capecitabine, gemcitabine 
• Microtubule inhibitors: vinorelbine, eribulin 
• Taxanes: paclitaxel 
• Platinum agents: carboplatin, cisplatin 
• Sacituzumab govitecan-hziy: สำหรับผู้ป่วย triple-negative breast cancer ที่ผ่านการรักษามาแล้ว ≥2 ชนิด โดยมีอย่างน้อย 1 ชนิดที่ใช้รักษา metastatic disease หรือผู้ป่วย ER/PR-positive/HER2-negative breast cancer หลังจากการรักษาก่อนหน้า ซึ่งรวมถึง endocrine therapy, CDK4/6 inhibitor และเคมีบำบัด ≥2 ชนิดที่รวมถึง taxane ที่ใช้สำหรับรักษา advanced breast cancer 
• สูตรยาที่แนะนำเพิ่มเติม: cyclophosphamide, docetaxel, albumin-bound paclitaxel, epirubicin, ixabepilone (สำหรับผู้ป่วย triple-negative breast cancer ที่มีประวัติการได้รับการรักษาโรคในระยะแพร่กระจายมาแล้วอย่างน้อย 2 ชนิด) 

สูตรยาร่วม (combination regimens) ที่อาจมีประโยชน์ภายใต้ข้อบ่งใช้บางประการ: 

• Doxorubicin ร่วมกับ cyclophosphamide (AC) 
• Epirubicin ร่วมกับ cyclophosphamide (EC) 
• Carboplatin ร่วมกับ paclitaxel หรือ albumin-bound paclitaxel 
• Cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil (CMF) 
• Docetaxel ร่วมกับ capecitabine 
• Gemcitabine ร่วมกับ paclitaxel (GT) 
• Gemcitabine ร่วมกับ carboplatin 

มะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative และ HR-negative (triple-negative) (HER2-negative และ HR-negative (triple-negative) breast cancer)  
First-line therapy ได้แก่: 

• Pembrolizumab ร่วมกับ albumin-bound paclitaxel, paclitaxel หรือ gemcitabine และ carboplatin: ตัวเลือกการรักษาสำหรับผู้ป่วยที่มี PD-L1-positive triple-negative breast cancer 
• Systemic chemotherapy (ตามรายการข้างต้น) 
• PARP inhibitors ได้แก่ olaparib และ talazoparib รวมถึง platinum agents เช่น carboplatin และ cisplatin: สำหรับผู้ป่วยที่เป็น triple-negative และมีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1/2 แบบ germline 

Second-line therapy ได้แก่: 

• PARP inhibitors ได้แก่ olaparib และ talazoparib: สำหรับผู้ป่วย triple-negative ที่มียีน BRCA1/2 แบบ germline mutation 
• Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki: สำหรับผู้ป่วย HER2 IHC 1+ หรือ 2+/ISH-negative ซึ่งมีประวัติได้รับเคมีบำบัด ≥1ชนิด สำหรับโรคระยะแพร่กระจาย และหากเนื้องอกมี ER/PR-positive และไม่ตอบสนองต่อ endocrine therapy 
• Sacituzumab govitecan 
• Systemic chemotherapy (ตามรายการข้างต้น) 

Third-line therapy ได้แก่: 

• Targeted agents สำหรับเนื้องอกที่มี biomarker-positive เช่น fulvestrant ร่วมกับ alpelisib, inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant, fulvestrant ร่วมกับ capivaserib, elacestrant 
• Systemic chemotherapy (ตามรายการข้างต้น) 

HER2-Positive Disease 
ในกรณี HER2-positive disease อาจพิจารณาใช้ trastuzumab ร่วมกับ hyaluronidase-oysk injection ฉีดใต้ผิวหนัง (subcutaneous) แทน trastuzumab ชนิดเดิมได้ นอกจากนี้ อาจใช้ trastuzumab ร่วมกับ pertuzumab โดยร่วม หรือไม่ร่วมกับเคมีบำบัดในผู้ป่วย HER2-positive ที่กลับเป็นซ้ำหรือแพร่กระจายได้หากไม่มีประวัติการใช้ pertuzumab มาก่อน อาจใช้ pertuzumab ร่วมกับ trastuzumab และ hyaluronidase-zzxf injection ฉีดใต้ผิวหนังแทนในผู้ป่วยที่เคยได้รับ  pertuzumab ร่วมกับ trastuzumab ทางหลอดเลือดดำได้  

สูตรยาที่แนะนำ (Preferred Regimens) 
First-line agents สำหรับ HER2-positive disease ได้แก่ pertuzumab ร่วมกับ trastuzumab และ docetaxel หรือ pertuzumab ร่วมกับ trastuzumab และ paclitaxel สำหรับ second-line agent ได้แก่ Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 

Third-line Treatment หรือสูตรยาอื่น ๆ ที่แนะนำ 
Third-line agents: 

• Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 
• Tucatinib ร่วมกับ trastuzumab และ capecitabine เป็นทางเลือกสำหรับผู้ป่วย advanced ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือโรคแพร่กระจาย รวมถึงแพร่กระจายไปยังสมอง ที่มีประวัติได้รับ HER2-targeted therapy อย่างน้อย 1 ชนิด Fourth-line agents และอื่น ๆ: 
• Lapatinib ร่วมกับ capecitabine สำหรับผู้ป่วย HER2-positive ที่ไม่ตอบสนองต่อ anthracycline, taxane และ trastuzumab 
• Margetuximab-cmkb ร่วมกับเคมีบำบัด เช่น capecitabine, eribulin, gemcitabine, vinorelbine 
• Neratinib ร่วมกับ capecitabine สำหรับผู้ป่วยที่ดื้อต่อ anthracycline, taxane และ trastuzumab 
• Trastuzumab ร่วมกับ capecitabine 
• Trastuzumab ร่วมกับ docetaxel 
• Trastuzumab ร่วมกับ lapatinib (โดยไม่มีเคมีบำบัด) 
• Trastuzumab ร่วมกับ Paclitaxel โดยมีหรือไม่มี carboplatin 
• Trastuzumab ร่วมกับ vinorelbine 
• Trastuzumab ร่วมกับยาชนิดอื่น (เช่น mutation-specific agents)* 

^{*ดูหัวข้อ Mutation-specific agents ภายใต้หัวข้อ การรักษาด้วยยา: การรักษาแบบ systemic therapy สำหรับ ER/PR-positive recurrent unresectable or metastatic disease} 


การรักษาแบบ systemic therapy for ER/PR-positive recurrent unresectable or metastatic disease   

ผู้ป่วยชนิด HER2-positive postmenopausal หรือ premenopausal ที่ได้รับ ovarian ablation หรือ suppression 

• Aromatase inhibitor โดยมีหรือไม่มี trastuzumab 
• Aromatase inhibitor โดยมีหรือไม่มี lapatinib 
• Aromatase inhibitor โดยมีหรือไม่มี lapatinib ร่วมกับ trastuzumab 
• Fulvestrant โดยมีหรือไม่มี trastuzumab 
• Tamoxifen โดยมีหรือไม่มี trastuzumab 

ผู้ป่วยชนิด HER2-Negative postmenopausal หรือ premenopausal ที่ได้รับ Ovarian Ablation หรือ Suppression: 

สูตรที่แนะนำ - First-line therapy 

• Aromatase inhibitor ร่วมกับ CDK4/6 inhibitor (เช่น abemaciclib, palbociclib, ribociclib) 
• Fulvestrant ร่วมกับ CDK4/6 inhibitor เช่น abemaciclib, palbociclib, ribociclib 

 สูตรที่แนะนำ - Second-line และ subsequent-line therapy 

• Everolimus ร่วมกับ endocrine therapy เช่น exemestane, fulvestrant, tamoxifen 
• Fulvestrant ร่วมกับ alpelisib หรือ inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant (สำหรับเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ PIK3CA) 
•  Fulvestrant ร่วมกับ capivasertib (สำหรับเนื้องอกที่มี PIK3CA หรือ AKT1 activating mutation หรือ PTEN alterations หลังโรคกลับเป็นซ้ำหรือล้มเหลวต่อการรักษาต่อ endocrine therapy ≥1 ชนิด ซึ่งรวมถึง line ที่มี CDK4/6 inhibitor) 
•  Fulvestrant ร่วมกับ CDK4/6 inhibitor เช่น abemaciclib, palbociclib, ribociclib (หากไม่เคยได้รับมาก่อน) 

สูตรอื่นที่แนะนำ - First-line และ/หรือ subsequent-line therapy  

• Selective ER down-regulator 
  • Fulvestrant 
  • Fulvestrant ร่วมกับ alpelisib หรือ inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant (สำหรับ PIK3CA activating-mutated tumors) 
  •  Fulvestrant ร่วมกับ capivasertib (สำหรับ PIK3CA, AKT1 activating mutations หรือ PTEN alterations หลัง disease progression) 
  • Elacestrant (สำหรับ ESR1 mutated tumors) 
• Selective ER down-regulator (fulvestrant) ร่วมกับ nonsteroidal aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole) 
• Nonsteroidal aromatase inhibitors: anastrozole, letrozole 
• Selective ER modulator: tamoxifen 
• Steroidal aromatase inactivator: exemestane 

Conditional regimens 

First-line therapy 
สำหรับ HER2-negative tumors ที่มี PIK3CA activating mutations และมีการลุกลามของโรคระหว่างการรักษาด้วย adjuvant endocrine therapy หรือเกิดการกลับเป็นซ้ำภายใน 12 เดือนหลังเสร็จสิ้นการรักษาด้วย adjuvant endocrine therapy ยามุ่งเป้าที่แนะนำ ได้แก่ fulvestrant ร่วมกับ alpelisib, inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant, fulvestrant ร่วมกับ capivasertib, elacestrant 

Subsequent-line Therapy 
Conditional Regimens สำหรับผู้ป่วย HER2-Negative หลังวัยหมดประจำเดือน หรือผู้ป่วยก่อนวัยหมดประจำเดือนที่ได้รับ ovarian ablation หรือ suppression: 

• Abemaciclib 
• Ethinyl estradiol 
• Megestrol acetate 
  • Targeted therapy options: fulvestrant ร่วมกับ alpelisib, inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant, fulvestrant ร่วมกับ capivaserib, elacestrant 

การรักษามุ่งเป้า HER2 (HER2-targeted therapy) 
ควรแนะนำทางเลือกในการรักษาให้กับผู้ป่วย ER/PR-positive, HER2-positive หลังได้รับการวินิจฉัย ดังนี้ 

• Pertuzumab ร่วมกับ trastuzumab และ taxane (เช่น docetaxel, paclitaxel) (แนะนำ) 
• Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 
• Capecitabine ร่วมกับ trastuzumab หรือ lapatinib 
• Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (แนะนำ) 
• Trastuzumab ร่วมกับเคมีบำบัด (เช่น carboplatin, docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, lapatinib) 
• Tucatinib ร่วมกับ trastuzumab และ capecitabine 
• Neratinib ร่วมกับ capecitabine 
• Margetuximab-cmkb ร่วมกับเคมีบำบัด 
• Abemaciclib ร่วมกับ trastuzumab และ fulvestrant 
• Pertuzumab หากไม่เคยได้รับยานี้มาก่อน 

ยากลุ่ม aromatase inhibitors 
 เช่น anastrozole, letrozole 
Aromatase inhibitors มักใช้ในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือน โดยเป็น first-line therapy ที่แนะนำในผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำที่เคยได้รับการรักษาด้วย anti-estrogen therapy และอยู่ภายในระยะเวลา 1 ปีของการได้รับ anti-estrogen therapy ยากลุ่มนี้มักใช้ในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือนที่มี ER- และ/หรือ PR-positive, HER2-negative หรือ positive recurrent หรือ stage IV breast cancer ที่ไม่เคยได้รับ endocrine therapy ภายในระยะเวลา 1 ปี 


การใช้ endocrine therapy ร่วมกับ ovarian ablation หรือ suppression หรือ selective ER modulators 
Tamoxifen จัดเป็นการรักษามาตรฐาน โดยอาจพิจารณาการใช้ tamoxifen เพียงอย่างเดียวในผู้ป่วยหญิงก่อนวัยหมดประจำเดือนที่เป็น HER2-negative และปฏิเสธการทำ ovarian ablation หรือ suppression  
อาจใช้ endocrine therapy ร่วมกับ ovarian ablation หรือ suppression หรือ selective ER modulators ในผู้ป่วยก่อนวัยหมดประจำเดือนที่มี ER- และ/หรือ PR-positive, HER2-negative หรือ positive ซึ่งมีการกลับเป็นซ้ำ หรือ stage IV breast cancer ไม่ว่าจะเคยหรือไม่เคยได้รับ endocrine therapy ภายใน 1 ปี 

CDK4/6 Inhibitors 
เช่น abemaciclib, palbociclib, ribociclib 
Highly selective CDK4/6 inhibitor ใช้รักษาผู้ป่วยที่มี hormone receptor-positive, HER2-negative advanced หรือ metastatic breast cancer การใช้ CDK4/6 inhibitor ร่วมกับ aromatase inhibitor หรือ fulvestrant จัดเป็น first-line regimen ที่แนะนำในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือนที่มี hormone receptor-positive, HER2-negative หรือในผู้ป่วยก่อนวัยหมดประจำเดือนที่ได้รับ ovarian suppression หรือ ablation ด้วย LHRH agonist 
Abemaciclib หรือ palbociclib ร่วมกับ fulvestrant เป็นหนึ่งใน regimen ที่แนะนำในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือนที่มี hormone receptor-positive, HER2-negative อาจพิจารณาการใช้ ribociclib ร่วมกับ tamoxifen เป็น first-line treatment ร่วมกับ ovarian suppression ในผู้ป่วยที่เป็น hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer และอาจพิจารณาการใช้ abemaciclib ในผู้ป่วยที่มี disease progression แม้จะได้รับ endocrine therapy และ chemotherapy สำหรับ metastatic disease แล้วก็ตาม 


ยายับยั้ง mTOR (Mammalian Target of Rapamycin Pathway Inhibitor) 
เช่น everolimus 
ยากลุ่มนี้ยับยั้งโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ โดยมักใช้ everolimus ร่วมกับ ยากลุ่ม aromatase inhibitor, exemestane, fulvestrant หรือ tamoxifen ในผู้หญิงหลังวัยหมดประจำเดือนที่เป็น hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer ที่มีการดำเนินของโรคเพิ่มขึ้นหรือกลับเป็นซ้ำในระหว่างการรักษาด้วย nonsteroidal aromatase inhibitor ซึ่ง everolimus อาจช่วยยับยั้งกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) ทำให้ลดการเติบโตของเนื้องอกได้ 


Monoclonal antibodies 

Bevacizumab 
Bevacizumab อาจใช้ในการรักษา advanced หรือ metastatic breast cancer ซึ่งมักใช้ร่วมกับ paclitaxel เพื่อยับยั้ง angiogenesis 

Dostarlimab
Dostarlimab มีข้อบ่งใช้ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิด microsatellite instability-high (MSI-H) หรือ mismatch repair deficient (dMMR) ซึ่งไม่สามารถผ่าตัดได้หรืออยู่ในระยะลุกลาม โดยใช้เมื่อการรักษาขั้นต้นล้มเหลวและไม่มีทางเลือกการรักษาอื่นที่เหมาะสม 

Margetuximab 
Margetuximab ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วย metastatic HER2-positive breast cancer ซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วย anti-HER2 regimen มาแล้วอย่างน้อย 2 regimens โดยมีอย่างน้อย 1 regimen ที่ให้สำหรับ metastatic disease 

Pembrolizumab 
Pembrolizumab ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรืออยู่ในระยะลุกลาม หรือผู้ป่วย MSI-H หรือ dMMR solid tumors ที่รักษาด้วย first-line therapy และยังมีการดำเนินไปของโรค หรือไม่มีทางเลือกการรักษาอื่นที่เหมาะสม 

Pertuzumab 
Pertuzumab เป็น HER dimerisation inhibitor ที่ป้องกันการเกิด HER2 heterodimerisation กับ HER receptors อื่น ๆ ส่งผลให้ยับยั้ง HER signaling pathway โดยมักใช้ร่วมกับ trastuzumab, ยากลุ่ม taxane, เคมีบำบัด และ HER2-targeted therapy ในการรักษาผู้ป่วย HER2-positive ในผู้หญิงทั้งก่อนและหลังวัยหมดประจำเดือนที่มีการกลับเป็นซ้ำหรืออยู่ในระยะลุกลาม โดยไม่ขึ้นกับประวัติการได้รับ endocrine therapy ภายใน 12 เดือน นอกจากนี้ ยังใช้ในการรักษา locally advanced, inflammatory หรือ early stage HER2-positive breast cancer 
ทั้งนี้ ต้องมีการประเมิน left ventricular ejection fraction (LVEF) ทั้งในช่วงก่อนและระหว่างการรักษา และควรหยุดการรักษาหากพบการทำงานของหัวใจที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในทางคลินิก 
 
Trastuzumab 
Trastuzumab มีข้อบ่งใช้ในผู้ป่วย high-risk, HER2-positive tumors โดยสามารถเพิ่มใน preoperative chemotherapy regimen สำหรับผู้ป่วย HER2-positive tumors อาจใช้สำหรับรักษา metastatic breast cancer แบบเดี่ยวหรือร่วมกับเคมีบำบัดได้ อาจใช้เป็นยาเดี่ยวในผู้ป่วยระยะแพร่กระจายที่เคยได้รับเคมีบำบัดมาแล้วอย่างน้อย 2 regimens  

อาจใช้เป็น adjuvant therapy ร่วมกับเคมีบำบัดเพื่อลดความเสี่ยงการกลับเป็นซ้ำของมะเร็ง และใช้เป็น neoadjuvant therapy ร่วมกับเคมีบำบัดเพื่อลดขนาดเนื้องอกก่อนการผ่าตัด การใช้ trastuzumab ร่วมกับ anthracycline สัมพันธ์โดยตรงกับผลข้างเคียงต่อระบบหัวใจ ยกเว้นในกรณีที่ใช้เป็นส่วนหนึ่งของการรักษาแบบ neoadjuvant ร่วมกับ paclitaxel ตามด้วย CEF regimen  

 ในผู้ป่วยที่มี disease progression หลังการรักษาด้วย trastuzumab-based treatment แนะนำการพิจารณาใช้ Ado-trastuzumab/trastuzumab emtansine/T-DM1 มากกว่าการใช้ในรูปแบบยาเดี่ยว และสามารถใช้ trastuzumab รูปแบบฉีดใต้ผิวหนังร่วมกับ hyaluronidase-oysk แทนการใช้ trastuzumab แบบเดี่ยวได้เช่นกัน 


การรักษาตามการกลายพันธุ์ (Mutation-specific Therapies) 
ยากลุ่ม PARP ได้แก่ olaparib และ talazoparib เป็นตัวเลือกที่แนะนำในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลับเป็นซ้ำหรือมีการแพร่กระจาย และตรวจพบ BRCA1 และ BRCA2 germline mutation ตามลำดับ และแนะนำการใช้ inavolisib ร่วมกับ palbociclib และ fulvestrant ในผู้ป่วย HR-positive, HER2-negative recurrent unresectable stage IV breast cancer ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PIK3CA (PIK3CA activating mutations) 

แนะนำการใช้ alpelisib ร่วมกับ fulvestrant ในผู้ป่วย ER- และ/หรือ PR-positive, HER2-negative recurrent หรือ stage IV breast cancer ที่พบ PIK3CA activating mutations  

แนะนำการใช้ capivaserib ร่วมกับ fulvestrant ในผู้ป่วย ER- และ/หรือ PR-positive, HER2-negative recurrent unresectable หรือ stage IV breast cancer ที่พบ PIK3CA หรือ AKT1 activating mutations หรือพบความเปลี่ยนแปลงของยีน PTEN (PTEN alterations) ในรายที่โรคมีการดำเนินไปหรือกลับเป็นซ้ำภายหลังการรักษาด้วย endocrine therapy มาแล้วอย่างน้อย 1 แนวทาง ร่วมกับมี 1 แนวทางที่ใช้ CDK4/6 inhibitor 

แนะนำการใช้ pembrolizumab ร่วมกับ albumin-bound paclitaxel, paclitaxel หรือ gemcitabine และ carboplatin ในผู้ป่วย ER- และ/หรือ PR-negative, HER2-negative recurrent หรือ stage IV breast cancer ที่พบการแสดงออกของโปรตีน PD-L1 (PD-L1 expression) โดยมี positivity threshold ≥1% และมี combined positive score ≥10 การใช้ pembrolizumab และ dostarlimab-gxly มีข้อบ่งชี้สำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิด MSI-H/dMMR ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือมีการแพร่กระจาย โดยที่โรคยังดำเนินต่อหลังการรักษาก่อนหน้า และไม่มีทางเลือกอื่นในการรักษา  

โดยอาจพิจารณาใช้ pembrolizumab ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือมีการแพร่กระจาย ซึ่งมีภาวะ tumor mutational burden-high (TMB-H) ≥10 mutations/megabase (mut/Mb) และโรคยังดำเนินต่อหลังการรักษาก่อนหน้า และไม่มีทางเลือกอื่นที่เหมาะสมในการรักษา  

ยากลุ่ม tropomyosin receptor kinase (TRK) Inhibitors เช่น larotrectinib และ entrectinib แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมทุกชนิดที่พบ neurotrophic tropomyosin receptor kinase (NTRK) gene fusions โดยไม่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการดื้อยา ไม่มีทางเลือกอื่นในการรักษา หรือโรคที่ดำเนินต่อภายหลังการรักษา ขณะที่ repotrectinib มีข้อบ่งชี้สำหรับผู้ป่วยที่มีมะเร็งเต้านมทุกชนิดที่มี NTRK gene fusions และโรคอยู่ในระยะลุกลามเฉพาะที่ (locally advanced) หรือมีการแพร่กระจาย หรือในกรณีที่การผ่าตัดอาจก่อให้เกิดภาวะทุพพลภาพที่รุนแรง (severe morbidity) และโรคมีการดำเนินต่อภายหลังการรักษาหรือไม่มีแนวทางการรักษาอื่นที่เหมาะสม  

Elacestrant มีข้อบ่งชี้ในผู้หญิงหลังวัยหมดประจำเดือนที่เป็น ER-positive, HER2-negative recurrent unresectable หรือ stage IV breast cancer ที่พบการกลายพันธุ์ของยีน ESR1 (ESR1 mutation) โดยที่โรคมีการดำเนินต่อภายหลังได้รับการรักษาด้วย endocrine therapy มาแล้ว 1 หรือ 2 แนวทาง และมีอย่างน้อย 1 แนวทางที่ใช้ CDK4/6 inhibitor 

Selpercatinib มีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีเนื้องอกชนิด solid tumors ซึ่งมี RET gene fusion-positive และอยู่ในระยะลุกลามเฉพาะที่หรือมีการแพร่กระจาย โดยที่โรคยังดำเนินต่อภายหลังได้รับการรักษาด้วย systemic therapy มาก่อน หรือไม่มีแนวทางการรักษาอื่นที่เหมาะสม 

Neratinib ทั้งแบบเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับ fulvestrant และแบบร่วมหรือไม่ร่วมกับ trastuzumab และ/หรือ fulvestrant อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่พบ HER2 activating mutations 


Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors 
เช่น olaparib, talazoparib 
PARP inhibitors เป็นทางเลือกที่แนะนำสำหรับผู้ป่วย HER2-negative แบบ recurrent หรือ metastatic breast cancer (ประเภทใดก็ได้) ที่พบ BRCA1 และ BRCA2 germline mutation นอกจากนี้ อาจพิจารณาการใช้ olaparib ในผู้ป่วยที่พบ PALB2 germline mutations  


Selective Estrogen Receptor Down-Regulator (SERD)
เช่น fulvestrant 
แนะนำการใช้ fulvestrant ในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative ที่กลับเป็นซ้ำหรือมีการแพร่กระจาย โดยให้ร่วมกับ palbociclib, abemaciclib หรือ everolimus และอาจพิจารณาใช้เป็นยาเดี่ยวหรือร่วมกับ trastuzumab ในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือนที่มีมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ที่กลับเป็นซ้ำหรือมีการแพร่กระจาย  


Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) 
เช่น tamoxifen 
Tamoxifen นิยมใช้ในผู้ป่วยหลังวัยหมดประจำเดือน ที่เป็นมะเร็งเต้านมชนิด HER2-negative ที่กลับเป็นซ้ำหรืออยู่ในระยะลุกลาม โดยอาจใช้ร่วมกับ trastuzumab ในกรณีที่พบ HER2-positive ที่กลับเป็นซ้ำหรือแพร่กระจายแล้ว 


Tropomyosin Receptor Kinase (TRK) Inhibitors 
เช่น entrectinib, larotrectinib, repotrectinib 
ยากลุ่ม TRK inhibitors ได้แก่ entrectinib และ larotrectinib แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิดใดก็ตามที่พบ neurotrophic tropomyosin receptor kinase (NTRK) gene fusions โดยไม่พบการกลายพันธุ์ที่ทำให้ดื้อยา (known acquired resistance mutation) ไม่มีทางเลือกการรักษาอื่นที่เหมาะสม หรือมีการลุกลามของโรคหลังการรักษา ขณะที่ repotrectinib แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิดใดก็ตามที่พบ NTRK gene fusions และโรคอยู่ในระยะลุกลามเฉพาะที่หรือแพร่กระจาย (locally advanced or metastatic) หรือเมื่อการผ่าตัดอาจทำให้เกิดภาวะทุพพลภาพที่รุนแรง และเกิดการลุกลามของโรคหลังการรักษา หรือไม่มีทางเลือกการรักษาอื่นที่เหมาะสม 


Tyrosine Kinase Inhibitors 
เช่น lapatinib, neratinib, selpercatinib 
ยากลุ่ม Tyrosine kinase inhibitors มักใช้ร่วมกับยากลุ่ม aromatase inhibitors, capecitabine หรือ trastuzumab ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด HER2-positive ที่มีการกลับเป็นซ้ำหรืออยู่ในระยะลุกลาม การใช้ lapatinib ร่วมกับ trastuzumab หรือ capecitabine อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่พบการลุกลามของโรคหลังจากได้รับการรักษาด้วยสูตรที่มี trastuzumab แล้ว 

สูตรยา neratinib ร่วมกับ capecitabine เหมาะสำหรับใช้ในผู้ป่วยที่เคยได้รับ HER2-targeted treatment มาแล้วอย่างน้อย 2 ชนิด ขณะที่ selpercatinib แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยที่มี solid tumors ชนิดใดก็ตามที่อยู่ในระยะลุกลามเฉพาะที่หรือแพร่กระจาย และพบ RET gene fusions ที่โรคมีการดำเนินต่อหลังการได้รับ systemic therapy หรือไม่มีทางเลือกการรักษาอื่นที่เหมาะสม 


ยาอื่น ๆ (Other Agents) 
 
Bisphosphonates และ Denosumab 
Bisphosphonates และ denosumab ควรพิจารณาให้เสริมจาก endocrine therapy หรือ chemotherapy ในผู้ป่วยที่พบ bone metastasis และพิจารณาให้ในสตรีวัยหมดประจำเดือนที่ได้รับการรักษาแบบ adjuvant aromatase inhibitor therapy ทั้งนี้ การให้ ibandronic acid, pamidronate และ zoledronic acid (ร่วมกับ calcium citrate และวิตามินดี) ช่วยเพิ่มความหนาแน่นของกระดูก ลดความเสี่ยงกระดูกหัก ลดอาการปวดกระดูก และป้องกันภาวะ hypercalcemia จากมะเร็ง 

Zoledronic acid อาจมีประสิทธิภาพมากกว่า pamidronic acid สำหรับการรักษาภาวะ lytic breast metastasis และผลจากการศึกษาแบบ randomised controlled trial แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยทนต่อยา (tolerability) denosumab ได้ดีกว่า และมีประสิทธิภาพดีกว่า zoledronic acid เล็กน้อย 

การลดความเสี่ยงสำหรับมะเร็งในระยะเริ่มต้น (Risk Reduction for Carcinoma in situ) 
การทำ risk-reducing mastectomy (RRM หรือ prophylactic bilateral mastectomy) และ/หรือ bilateral salpingo-oophorectomy อาจพิจารณาเป็นทางเลือกในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการพัฒนาไปเป็นมะเร็งเต้านมชนิดลุกลาม 

Primary Treatment สำหรับ Ductal Carcinoma in situ (DCIS) และ Encapsulated หรือ Solitary Papillary Carcinoma (SPC) 
 ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่ยังพบ positive surgical margin หลังการผ่าตัด ควรได้รับคำแนะนำในการตัดเต้านมออกทั้งหมด (total mastectomy) การผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (breast-conserving surgery) หรือการตัดขอบชิ้นเนื้อเพิ่มเติม (excision of margin) 

การผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (breast-conserving surgery) 
การทำ breast-conserving surgery เพียงอย่างเดียวโดยไม่มีการรักษาเสริมด้วย radiation therapy (RT), endocrine therapy หรือ chemotherapy สัมพันธ์กับการกลับเป็นซ้ำ (recurrence) ที่สูง โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง  
อาจแนะนำการทำ whole breast radiotherapy (WBRT) ในผู้ที่ได้รับการผ่าตัดแบบ breast-conserving surgery มีข้อมูลจากการศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษาที่สนับสนุนว่า การรักษาทั้งสองแบบร่วมกันสามารถลดอัตราการกลับเป็นซ้ำของ ductal carcinoma in situ ได้ 50–70% และยังลดอัตราการเกิด invasive carcinoma ในเต้านมข้างเดียวกัน และอาจพิจารณาการทำ accelerated partial breast irradiation (APBI) หรือ partial breast irradiation (PBI) ในผู้ป่วย ductal carcinoma in situ ที่มีขนาดไม่เกิน 2.5 เซนติเมตร และมีความกว้างของ negative margins อย่างน้อย 3 มิลลิเมตร 
อาจพิจารณาทำ sentinel node biopsy และแนะนำให้ตรวจ mammogram หลังการทำ lumpectomy เพื่อยืนยันว่าได้ผ่าตัดนำเนื้องอกออกหมดแล้วอย่างสมบูรณ์  

การตัดเต้านมออกทั้งหมด (total mastectomy) 
การผ่าตัดแบบ total mastectomy สามารถลดความเสี่ยงการกลับเป็นซ้ำได้เกือบทั้งหมดในระยะเวลา 3–20 ปี โดยแนะนำวิธีนี้ในกรณีที่ผู้ป่วยมี ductal carcinoma in situ หลายตำแหน่ง อย่างน้อย 2 areas หรือยังพบ positive margins หลังการผ่าตัด ทั้งนี้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่จำเป็นต้องได้รับ RT หลังการผ่าตัด ยกเว้นในกรณีที่พบมะเร็งบริเวณขอบของเต้านมที่ตัดออก ผู้ป่วยควรได้รับการทำ sentinel lymph node biopsy ในขณะทำการผ่าตัด เนื่องจากหลังการทำ mastectomy แล้ว จะทำหัตถการดังกล่าวได้ยาก 


Invasive Breast Cancer 

การผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (Breast-conserving Surgery) 
การผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (breast-conserving surgery) เป็นการรักษาแบบเฉพาะที่ที่เป็นทางเลือกหลักในผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมชนิดลุกลาม (invasive breast cancer) โดยการผ่าตัดนี้ประกอบด้วยการตัดเนื้องอกออกร่วมกับตัดเนื้อเยื่อปกติโดยรอบในระยะ (margin) ที่เหมาะสม 

เป้าหมายสำคัญของการผ่าตัด คือ การได้ขอบชิ้นเนื้อที่ปราศจากเซลล์มะเร็ง (negative surgical margin) โดยจะรายงานว่าเป็น negative margin เมื่อหมึกที่ย้อมขอบชิ้นเนื้อไม่สัมผัสกับเซลล์มะเร็งชนิดลุกลามหรือ ductal carcinoma in situ และในกรณีของ in situ disease ควรมีระยะห่างจากขอบชิ้นเนื้ออย่างน้อย 2 มิลลิเมตร ควรใส่ image-detectable markers ในระหว่างการทำ core biopsy เพื่อกำหนดตำแหน่งของ tumor bed สำหรับการวางแผนผ่าตัดหลังได้รับเคมีบำบัด ในกรณีที่ยังพบ positive margin ทางเลือกในการรักษาต่อไปคือการทำ re-excision หรือ mastectomy 

โดยทั่วไป การทำ breast-conserving surgery มักจะตามด้วยการฉายรังสี (radiotherapy) โดยมีอัตราการรอดชีวิต (survival rates) ใกล้เคียงกับผู้ป่วยที่ทำ mastectomy เพียงอย่างเดียวในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะที่ I หรือ II รวมถึงผู้ป่วยที่เป็น ductal carcinoma in situ ที่ทำ breast-conserving surgery และรับการการฉายรังสี 
ข้อห้ามโดยสิ้นเชิง (absolute contraindications) สำหรับการทำ mastectomy ร่วมกับ radiotherapy ได้แก่ การเป็น inflammatory breast cancer, invasive breast cancer ที่มีการแพร่กระจายสู่ผิวหนังหรือระบบน้ำเหลืองบริเวณผิวหนัง ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระหว่างตั้งครรภ์ที่ไม่สามารถรับการฉายรังสีในช่วง 12–16 สัปดาห์ ผู้ที่ผ่าตัดและไม่สามารถได้ negative margin แม้ผ่านการผ่าตัดซ้ำหลายครั้งแล้ว พบ suspicious microcalcifications ที่กระจายทั่วเต้านม มี multicentric disease ร่วมกับอาการ ดังนี้  

• พบรอยโรคมากกว่า 2 ตำแหน่ง ที่อย่างน้อย 2 quadrants จากผล MRI 
• รอยโรคเดี่ยว ๆ ที่มีขนาด 5 เซนติเมตรขึ้นไป 
• อายุ 40 ปีขึ้นไป 
• เป็น BRCA mutation carrier  
• โรคอยู่ในระยะ cN2-cN3 
• ทำ DCIS และยังไม่พบ negative margin 
• ผู้ที่ได้รับ neoadjuvant chemotherapy หรือ endocrine therapy แล้ว 
• ผู้ที่เป็น triple-negative breast cancer (ER-, PR- และ HER2-negative) 
• มีข้อห้ามใช้ adjuvant WBRT plus boost 

และในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน ATM แบบ homozygous (homozygous (biallelic inactivation) for ATM mutation) 

ข้อห้ามที่อาจพิจารณาให้ได้ (relative contraindications) ได้แก่ มีประวัติได้รับการฉายรังสีบริเวณผนังหน้าอกหรือทรวงอกโดยทราบชนิดและปริมาณของรังสีมาก่อน มีโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่เกี่ยงข้องกับผิวหนัง (เช่น scleroderma, lupus) ผู้หญิงที่มีความเสี่ยงสูงทางพันธุกรรมต่อมะเร็งเต้านม (ที่เพิ่มความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมที่ข้างเดิม หรือการเกิดมะเร็งเต้านมข้างตรงข้ามเมื่อรักษาด้วยการผ่าตัดสงวนเต้านม อาจพิจารณาการผ่าตัดตัดเต้านมทั้งสองข้างเพื่อป้องกัน (prophylactic bilateral mastectomy) รวมถึงผู้ป่วยที่ทราบหรือสงสัยว่ามีประวัติของ Li-Fraumeni syndrome) และผู้ที่พบ p53 mutation 

การผ่าตัดตัดเต้านมบางส่วน (partial หรือ segmental mastectomy) หรือการผ่าตัดแบบ quadrantectomy เป็นการผ่าตัดเพื่อนำเนื้อเต้านมออกโดยไม่เกิน 1 ใน 4 ของเต้านม 




การผ่าตัดเต้านม (Mastectomy) 
การผ่าตัดเต้านม (mastectomy) เป็นการผ่าตัดนำเต้านมออกทั้งหมด โดยในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม ควรพิจารณาการผ่าตัดเต้านมสองข้างเพื่อป้องกัน (prophylactic bilateral mastectomy) ร่วมกับการเสริมสร้างเต้านมใหม่ (reconstruction) เพื่อลดความเสี่ยงการเกิดโรค โดยควรพิจารณาเป็นพิเศษในผู้ป่วยชายที่เป็นมะเร็งเต้านมมากกว่าการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (breast-conserving surgery) 

Simple หรือ Total Mastectomy 
Simple หรือ total mastectomy เป็นการผ่าตัดนำเนื้อเต้านมทั้งหมดรวมถึงหัวนมออก แต่ไม่รวมการผ่าตัดต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้หรือตัดกล้ามเนื้อใต้เต้านม โดยการผ่าตัดรูปแบบนี้เป็นรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุดในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 

Skin-sparing Mastectomy 
Skin-sparing mastectomy เป็นการผ่าตัดที่นำเนื้อเต้านมออกในปริมาณเดียวกันกับ simple mastectomy แต่จะคงผิวหนังส่วนใหญ่ของเต้านมไว้ (ยกเว้นบริเวณ areola และหัวนม) ซึ่งช่วยให้ผลด้านความสวยงาม (แผลเป็นมีขนาดเล็กลง และเต้านมมีลักษณะเป็นธรรมชาติ) และสามารถทำการเสริมสร้างเต้านมได้ทันที อย่างไรก็ตาม จะใช้การผ่าตัดรูปแบบนี้เมื่อผู้ป่วยวางแผนที่จะทำ immediate reconstruction เท่านั้น และอาจไม่เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่เนื้องอกมีขนาดใหญ่หรืออยู่ใกล้กับผิวหนัง 

Nipple-sparing Mastectomy 
เป็นรูปแบบหนึ่งของ skin-sparing mastectomy ที่นำเฉพาะเนื้อเยื่อเต้านมออก แต่คงไว้ซึ่งผิวหนังและหัวนม เป็นทางเลือกในผู้ป่วยที่มีมะเร็งในระยะเริ่มต้น เนื้องอกมีขนาดเล็ก และอยู่ห่างจากหัวนมมากกว่า 2 เซนติเมตร โดยมีอัตราการลุกลามไปยังหัวนมและอัตราการกลับเป็นซ้ำต่ำ ข้อห้ามของการผ่าตัดชนิดนี้ ได้แก่ ผู้ที่มีหลักฐานแสดงการลุกลามของมะเร็งที่หัวนม เช่น Paget’s disease, มีน้ำนมหรือน้ำเหลืองไหลออกจากหัวนมที่บ่งชี้ถึงมะเร็ง หรือผลทางภาพถ่ายที่แสดงถึงการเกี่ยวข้องกับเนื้อเยื่อบริเวณหัวนมหรือใต้ areola 

Modified Radical Mastectomy 
เป็นการผ่าตัดแบบ simple mastectomy ร่วมกับการตัดต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ระดับ I และ II โดยพบว่ามีประสิทธิผลเทียบเท่ากับ radical mastectomy 

Radical Mastectomy 
เป็นการผ่าตัดที่นำเต้านมทั้งหมด ต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ และกล้ามเนื้อ pectoral ออกด้วย ซึ่งปัจจุบันไม่นิยมทำเนื่องจากทำให้ลักษณะเปลี่ยนแปลงไปมากและมีผลข้างเคียงมาก แต่ยังอาจพิจารณาใช้ในกรณีที่เนื้องอกมีขนาดใหญ่และลุกลามเข้าสู่กล้ามเนื้อ pectoral บริเวณใต้เต้านม 


การผ่าตัดต่อมน้ำเหลือง (Lymph Node Surgery) 
การผ่าตัดต่อมน้ำเหลืองจะครอบคลุมถึงต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ (axillary lymph node dissection) และการตัดต่อมน้ำเหลือง sentinel (sentinel lymph node biopsy) เพื่อประเมินการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ โดยมีความสำคัญในการระบุระยะของโรค การวางแผนรักษา และการพยากรณ์โรค เป็นข้อบ่งชี้ชัดเจนสำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกขนาดใหญ่ (เช่น T2 หรือ T3) แม้ว่าไม่นิยมใช้ในผู้ป่วยที่มี ductal carcinoma in situ หรือ lobular neoplasia เพียงอย่างเดียว 

Axillary Lymph Node Dissection 
เป็นการตัดต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ระดับ I และ II จำนวนประมาณ 10–40 ต่อม (โดยทั่วไปน้อยกว่า 20 ต่อม) เพื่อดูการแพร่กระจายของมะเร็ง มักดำเนินการร่วมกับการผ่าตัดเต้านมหรือการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม แต่สามารถทำเป็นหัตถการแยกในภายหลังได้เช่นกัน แนะนำในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับ systemic therapy ก่อนการผ่าตัดและผลการตรวจชิ้นเนื้อพบ metastasis ไปยังต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ หรือผู้ที่ยังคงมีโรคเหลืออยู่หลังจากได้รับ systemic therapy แล้ว 

Sentinel Lymph Node Biopsy หรือ Mapping และ Excision 
เป็นการนำ sentinel lymph node ออกเพื่อดูว่าเซลล์มะเร็งมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองหรือไม่ โดยวิธีนี้เป็นวิธีมาตรฐานสำหรับการระบุระยะของต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ในผู้ป่วยที่มีมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้นที่ไม่มีหลักฐานทางคลินิกของการลุกลามสู่ต่อมน้ำเหลือง หรือในผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองที่น่าสงสัยจากการถ่ายภาพ 2 ต่อมขึ้นไป หรือมีผลบวกจากการตรวจชิ้นเนื้อด้วยเข็ม ≤2 ต่อม ภายใต้เงื่อนไขว่ามีทีมแพทย์ที่มีประสบการณ์และผู้ป่วยมีลักษณะเหมาะสม 

Sentinel lymph node เป็นต่อมน้ำเหลืองแรกที่มักพบการแพร่กระจายในลำดับต้น ๆ โดยหากพบการปพร่กระจายไปยัง sentinel lymph node แล้ว จะต้องทำการผ่าตัดเอาต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ออกทั้งหมด แต่สามารถคงต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ไว้ได้ในกรณีที่พบผลเป็นบวกที่ sentinel lymph node น้อยกว่า 2 ตำแหน่งและมีแผนการทำรังสีรักษาทั้งบริเวณทรวงอกหลังการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม 
หาก sentinel node ให้ผลลบ หรือพบเพียง micrometastases หรือพบ isolated tumor cells (ITC) อาจไม่จำเป็นต้องผ่าตัดต่อมน้ำเหลืองเพิ่มเติม  

การผ่าตัดชนิดนี้ลดความเสี่ยงการเกิด lymphedema และลดระยะเวลาการพักรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากเป็นการนำต่อมน้ำเหลืองออกในจำนวนน้อย และเป็นวิธีที่แนะนำในผู้ป่วยที่ไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในทางคลินิก และไม่เคยได้รับเคมีบำบัดหรือฮอร์โมนบำบัดมาก่อน  


การผ่าตัดเสริมสร้างเต้านม (Reconstructive Surgery)
การผ่าตัดเสริมสร้างเต้านมมีวัตถุประสงค์เพื่อฟื้นฟูรูปลักษณ์ของเต้านมหลังการผ่าตัด โดยการตัดสินใจควรพิจารณาปัจจัยทางคลินิกต่าง ๆ ได้แก่ แนวทางการรักษามะเร็ง สภาพร่างกายของผู้ป่วย โรคประจำตัวหรือโรคร่วม เช่น โรคอ้วน หรือการสูบบุหรี่ ตลอดจนความต้องการของผู้ป่วย 
ในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบอนุรักษ์เต้านม อาจพิจารณาทำ oncoplastic reduction, mastopexy, การปรับสมดุลของเต้านมทั้ง 2 ข้าง, การลดขนาดเต้านมทั้ง 2 ข้าง, การจัดเรียงเนื้อเยื่อเฉพาะที่ หรือการทำ regional flap ทั้งนี้ ผู้ป่วยที่เป็น inflammatory breast cancer ควรพิจารณาการเสริมสร้างเต้านมแบบล่าช้า (delayed reconstruction) 

สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบ mastectomy แนวทางการเสริมสร้างเต้านมควรพิจารณาจากประวัติการรักษา หากไม่เคยได้รับรังสีรักษามาก่อน อาจใช้วิธี implant หรือ autologous reconstruction หรือแบบผสมผสาน ในกรณีที่ผู้ป่วยต้องได้รับ adjuvant radiotherapy ในภายหลัง ควรพิจารณาการทำ 2-stage หรือ 1-stage implant-based reconstruction ก่อนเริ่มรังสีรักษา หรืออาจใช้แบบ autologous reconstruction แทน ในผู้ป่วยที่เคยได้รับรังสีรักษามาก่อน อาจพิจารณาการทำ delayed reconstruction หลัง mastectomy หรือการฉายรังสี หรือทำ immediate reconstruction เพิ่มในผู้ที่ผ่านการทำ mastectomy และ reconstruction มาแล้ว ในกรณีที่ผู้ป่วยที่ไม่สามารถยืนยันได้ว่ามีประวัติการได้รับรังสีรักษาหรือไม่ อาจพิจารณาแนวทาง ดังนี้ 

• ใส่ tissue expander ทันที  
• ทำ 1-stage direct implant placement
• สร้างเต้านมใหม่ทันทีโดยใช้เนื้อเยื่อตนเอง (immediate autologous reconstruction)  
• การใช้ latissimus dorsi flap ร่วมกับ implant ขณะทำ mastectomy  
• ทำ delayed reconstruction ในภายหลัง  

โดยการทำหัตถการเพิ่มเติมในภายหลังจะพิจารณาตามแนวทางการรักษาที่เหมาะสมต่อไป 

การป้องกันโดยผ่าตัดเต้านมออกทั้ง 2 ข้าง (bilateral prophylactic mastectomy) ร่วมกับ reconstruction ด้วยการใช้วัสดุเสริมสร้างต่าง ๆ เช่น การใช้วัสดุเทียม การใช้เนื้อเยื่อตนเอง หรือการผสมผสานทั้งสองแบบ เป็นทางเลือกที่เหมาะสมสำหรับผู้ที่มีความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งเต้านม โดยหลังการทำ reconstruction อาจต้องมีการผ่าตัดเพื่อแก้ไขเพิ่มเติม (revisional surgery) เช่น การเติมไขมัน (fat grafting), การยกกระชับเต้านม (mastopexy), การตัดเนื้อเยื่อออกโดยตรง (direct excision) หรือการดูดไขมัน (suction-assisted lipectomy), การผ่าตัดเต้านมด้านตรงข้ามเพื่อความสมดุล และหัตถการอื่น ๆ โดยพิจารณาตามความเหมาะสม 

รังสีรักษาเป็นการรักษาด้วยรังสีหรืออนุภาคพลังงานสูงเพื่อทำลายเซลล์มะเร็ง และยังใช้ในการรักษามะเร็งที่แพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น ๆ โดยสามารถให้เป็น external beam radiation therapy (EBRT) หรือ brachytherapy 

Whole Breast Radiotherapy (WBRT) 
WBRT จะเป็นการใช้รังสีรักษาในบริเวณเนื้อเยื่อเต้านมทั้งหมด โดยแนะนำสำหรับผู้ป่วย ductal carcinoma in situ ที่ผ่าตัดแบบสงวนเต้านม และสำหรับผู้ป่วย post-lumpectomy เพื่อลดโอกาสการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกในเต้านมข้างเดียวกัน 

ขนาดรังสีที่แนะนำคือ 45–50.4 Gy ใน 25–28 fractions หรือ 40–42.5 Gy ใน 15–16 fractions โดยมีหรือไม่มีการ boost ที่ tumor bed ที่ 10–16 Gy ใน 4–8 fractions โดยให้ 5 วันต่อสัปดาห์ การ boost รังสีที่ tumor bed ที่ 10–16 Gy ใน 4–8 fractions จะช่วยลดความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของโรค โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำในบริเวณเดิม (อายุน้อยกว่า 50 ปี, มี grade 3 tumors, มี vascular invasion หรือ extensive intraductal component และ radical tumor excision) 

Ultrafractionated whole breast radiotherapy ที่ 28.5 Gy สัปดาห์ละครั้ง ใน 5 fractions อาจพิจารณาในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 50 ปี ที่มี pTis/T1/T2/N0 หลังการผ่าตัดสงวนเต้านม หรืออีกทางเลือก คือ การใช้ขนาดรังสีที่ 26 Gy แบ่งให้วันละครั้ง จำนวน 5 fractions ภายใน 1 สัปดาห์ 

Post-mastectomy Radiotherapy 
Post-mastectomy radiotherapy จะเน้นบริเวณผนังทรวงอกด้านเดียวกับที่มีรอยโรค (ipsilateral chest wall) และแผลจากการตัดเต้านม และอาจรวมถึงบริเวณที่ใส่สายระบาย (drain indicate sites) ขนาดรังสีที่แนะนำคือ 45–50.4 Gy ใน 25–28 fractions ที่ผนังทรวงอก โดยมีหรือไม่มีการ boost ที่แผลเป็นที่ 1.8–2 Gy ต่อ fraction ขนาดรังสีรวมประมาณ 60–66 Gy โดยให้ 5 วันต่อสัปดาห์ 

Regional Nodal Radiation 
การฉายรังสีบริเวณต่อมน้ำเหลือง จะครอบคลุมบริเวณต่อมน้ำเหลืองชนิด supraclavicular, infraclavicular และ axillary nodes โดยมีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยที่มีการลุกลามของเซลล์มะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลือง และในผู้ป่วยที่ไม่พบการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง แต่มีลักษณะที่แสดงถึงการมีความเสี่ยงการแพร่กระจายสูง ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบสงวนเต้านมที่พบ positive axillary node ควรรวมส่วนที่ไม่ได้รับการผ่าตัดออกเข้าไปในพื้นที่ที่ได้รับการฉายรังสี เช่นเดียวกับผู้ป่วยหลังการตัดเต้านม อย่างไรก็ตาม อาจยกเว้นได้ในกรณีที่ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบ lumpectomy และมีผลตรวจพบว่ามีการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลืองรักแร้ (positive axillary nodes) ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด mastectomy อย่างไรก็ตาม อาจมีข้อยกเว้นในผู้ป่วยหลังการผ่าตัดแบบ lumpectomy ที่อยู่ในระยะ T1-T2, N0 ไม่ได้รับเคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด (preoperative chemotherapy) มีผลตรวจพบ positive sentinel lymph node 1–2 ตำแหน่ง และมีแผนการรักษาด้วยการฉายรังสีเต้านมทั้งหมด (whole breast radiotherapy) 

แนะนำการวางแผนการฉายรังสีด้วย CT (CT-based planning) เมื่อทำ regional nodal radiation โดยมีขนาดรังสีที่แนะนำคือ 45–50.4 Gy ใน 25–28 fractions ที่บริเวณต่อมน้ำเหลืองดังกล่าว ให้เป็นเวลา 5 วันต่อสัปดาห์ 


Accelerated Partial-breast Irradiation (APBI) 
Accelerated partial-beam irradiation เป็นทางเลือกการรักษาในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำต่ำ ก่อนเริ่มเคมีบำบัด โดยเฉพาะในผู้ที่มีประวัติการใช้ adjuvant endocrine therapy 
แนะนำในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำ และมี BRCA-negative ร่วมกับการมีอย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้: 

• อายุ ≥50 ปี ที่มี invasive ductal carcinoma ≤2 เซนติเมตร (T1) มี negative margin ≥2 มิลลิเมตร ไม่มี lymphovascular involvement และพบ ER-positive 
• Ductal carcinoma in situ ที่มี nuclear grade ในระดับต่ำหรือปานกลาง ที่ตรวจพบในระหว่างการคัดกรอง โดยมีขนาด ≤2.5 เซนติเมตร และมี negative margin ≥3 มิลลิเมตร 

อาจพิจารณาวิธีนี้ในผู้ป่วย ductal carcinoma in situ ขนาดรังสีที่แนะนำคือ 30 Gy ให้วันละครั้ง 5 fractions ผ่าน external beam radiotherapy หรือ 34 Gy ใน 10 fractions ให้วันละสองครั้งด้วย brachytherapy, 40 Gy ให้ใน 15 fractions ผ่าน external beam radiotherapy หรือ 38.5 Gy fractions วันละสองครั้งผ่าน external beam radiotherapy  


 รังสีรักษาสำหรับ Invasive Breast Cancer ระยะที่ I, IIA, IIB, IIIA (T3N1M0) 

รังสีรักษาหลังการผ่าตัดเต้านมออก (Post-mastectomy Radiotherapy) 
แนะนำให้ฉายรังสีที่บริเวณผนังทรวงอก, infraclavicular region, supraclavicular area และ internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจายของโรคในผู้ป่วยที่พบ ≥4 positive axillary nodes 
ควรพิจารณาการฉายรังสีที่บริเวณผนังทรวงอก infraclavicular region, supraclavicular area และ internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจายของโรคในผู้ป่วยที่พบ 1–3 positive axillary nodes 

อาจพิจารณาการฉายรังสีที่บริเวณผนังทรวงอก โดยอาจครอบคลุมหรือไม่ครอบคลุมบริเวณ infraclavicular region, supraclavicular area และ internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจายในผู้ป่วยที่ไม่พบการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง แต่มีเนื้องอกขนาดมากกว่า 5 เซนติเมตร และผู้ป่วยที่พบ positive margin และไม่สามารถทำ re-excision ได้ 

ควรพิจารณาให้ฉายรังสีที่ผนังทรวงอก โดยอาจครอบคลุมหรือไม่ครอบคลุมบริเวณต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงในผู้ป่วยที่มีก้อนมะเร็งอยู่ตำแหน่งกึ่งกลางหรือด้านในของเต้านม มีขนาดเนื้องอก 2 เซนติเมตรขึ้นไป มีการตัดต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ออกจำนวนน้อยกว่า 10 ต่อม และเป็น grade 3, ER-negative หรือ lymphovascular invasion และในผู้ป่วยที่ไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง มีขนาดเนื้องอกไม่เกิน 5 เซนตเมตร และพบ negative margin แต่มีระยะน้อยกว่า 1 มิลลิเมตร  

Post-mastectomy radiotherapy นิยมทำหลังเคมีบำบัด ยกเว้นในผู้ป่วยที่ไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง มีขนาดเนื้องอกไม่เกิน 5 เซนตเมตร และมี margin อย่างน้อย 1 มิลลิเมตร 


รังสีรักษาหลังการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (Post-lumpectomy Radiotherapy) 
แนะนำให้ฉายรังสีที่เต้านมทั้งหมด ร่วมหรือไม่ร่วมกับการ boost ที่บริเวณ tumor bed, supraclavicular และ infraclavicular areas และ internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจายในผู้ป่วยที่พบ ≥4 positive axillary nodes 

แนะนำให้ฉายรังสีที่เต้านมทั้งหมด ร่วมหรือไม่ร่วมกับการ boost ที่บริเวณ tumor bed ในผู้ป่วยที่พบ 1–3 positive axillary nodes พร้อมพิจารณาให้ฉายรังสีที่บริเวณ supraclavicular, infraclavicular และ internal mammary node และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจาย โดยแนะนำวิธีนี้ให้เป็น locoregional treatment ในผู้ป่วยที่ไม่ตรงตามเกณฑ์ ACOSOG Z0011 โดยควรพิจารณา boost ที่บริเวณ tumor bed ในผู้ป่วยที่มีลักษณะที่แสดงถึงการมีความเสี่ยงสูง (เช่น high-grade disease, อายุต่ำกว่า 50 ปี) 

แนะนำให้ฉายรังสีที่เต้านมทั้งหมด ร่วมหรือไม่ร่วมกับการ boost ที่บริเวณ tumor bed ในผู้ป่วยที่ไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง และอาจพิจารณาการฉายรังสีที่ต่อมน้ำเหลืองเฉพาะในบางบริเวณในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกขนาดมากกว่า2 เซนติเมตร หรือเนื้องอกที่อยู่ใกล้หรืออยู่ที่ศูนย์กลางของเต้านม ร่วมกับมีลักษณะที่แสดงถึงการมีความเสี่ยงสูงอื่น ๆ 

นิยมใช้วิธีนี้หลังเคมีบำบัด และอาจยกเว้นในผู้ป่วยที่มีอายุ 70 ปีขึ้นไป ที่มี ER-positive, cN0, T1 tumors ที่ได้รับ adjuvant endocrine therapy มาแล้ว 


รังสีรักษาสำหรับ Invasive Breast Cancer ระยะที่ IIIA (ยกเว้น T3N1M0), IIIB, IIIC 
ควรพิจารณาการทำ adjuvant radiotherapy ที่บริเวณผนังทรวงอก, infraclavicular region, supraclavicular area และ internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจายในผู้ป่วยที่ผ่าตัดเต้านมออกแล้ว ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด invasive disease และการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ และควรทำหากพบการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง 

แนะนำการฉายรังสีที่เต้านมทั้งหมด ร่วมหรือไม่ร่วมกับการ boost ที่บริเวณ tumor bed แทนการฉายรังสีที่ผนังทรวงอกในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม โดยพิจารณาการฉายรังสีบริเวณ infraclavicular region, supraclavicular area และ internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจายในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด invasive disease และการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ และควรทำหากพบการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง 

สำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่ไม่สามารถผ่าตัดได้จากการวินิจฉัยครั้งแรก และตอบสนองดีต่อ preoperative systemic therapy และได้รับการผ่าตัดในภายหลัง แนะนำให้ทำ adjuvant radiotherapy ที่บริเวณเต้านมทั้งหมดหรือที่ผนังทรวงอก, infraclavicular region, supraclavicular area, internal mammary nodes และบริเวณต่อมน้ำเหลืองที่รักแร้ที่พบการแพร่กระจาย