U thần kinh nội tiết Đánh giá ban đầu

Khuyến cáo khai thác kỹ bệnh sử, khám thực thể cẩn thận và đánh giá các dấu hiệu, triệu chứng của hội chứng di truyền liên quan đến u thần kinh nội tiết.

Biểu hiện lâm sàng

• Đỏ bừng mặt: thường gặp là dạng khô và có thể là thứ phát do tác động của prostaglandin, kinin và serotonin. Các đặc điểm phụ thuộc vào vị trí của khối u.
• Tiêu chảy: thường gặp là tiêu chảy theo cơ chế tăng tiết và tạo ra khối lượng phân lớn. Tình trạng này kéo dài khi nhịn ăn và được cải thiện khi dùng thuốc ức chế bơm proton (PPI).
• Đau bụng: thường nặng, dai dẳng và gây mất ngủ
• Khó tiêu
• Loét: gợi ý nhiều đến u tiết gastrin nếu cải thiện khi sử dụng PPI
• Tiêu phân mỡ
• Co thắt phế quản: khò khè do co thắt phế quản được thấy ở ⅓ bệnh nhân mắc hội chứng carcinoid, thường do chất P, histamine hoặc serotonin gây ra
• Hạ đường huyết: gặp ở những bệnh nhân mắc u tiết insulin, biểu hiện bằng tam chứng Whipple (hạ đường huyết, mức đường huyết <40 mg/dL và giảm triệu chứng khi dùng glucose)
• Tăng đường huyết
• Mất trí nhớ
• Bệnh ngoài da (ví dụ nổi mày đay, bệnh pellagra, đốm màu cà phê sữa)
• Các triệu chứng tắc nghẽn (ví dụ buồn nôn, nôn, ứ mật)
• Sụt cân

Các loại u thần kinh nội tiết dựa trên biểu hiện lâm sàng

U thần kinh nội tiết chức năng

Các triệu chứng của u thần kinh nội tiết chức năng là do sản xuất hormone quá mức. Các u thần kinh nội tiết chức năng phổ biến nhất bao gồm u carcinoid, u tiết insulin, u tiết gastrin, u tiết VIP và u tiết glucagon. Hội chứng carcinoid là biểu hiện thường gặp nhất, do nồng độ serotonin tăng cao và liên quan đến các u carcinoid từ phổi, đường tiêu hóa hoặc tuyến ức.

Các triệu chứng của hội chứng carcinoid bao gồm:

• Các triệu chứng vận mạch (ví dụ như đỏ bừng mặt, giãn mao mạch, tím tái vùng mặt mạn tính, viêm mũi)
• Tăng nhu động ruột (ví dụ: tiêu chảy, sôi bụng, đau bụng)
• Suy tim (ví dụ: xơ hóa nội tâm mạc, hẹp van động mạch phổi, hở van ba lá)
• Co thắt phế quản (ví dụ: hen phế quản)

U thần kinh nội tiết không chức năng

Hầu hết các u không chức năng không có triệu chứng và không liên quan đến hội chứng nội tiết lâm sàng. Các triệu chứng như khó chịu ở bụng, tiêu chảy, tắc ruột, sụt cân và vàng da là do khối u phát triển tại chỗ và di căn. Các khối u này có thể không được chẩn đoán cho đến khi u tiến triển thành bệnh giai đoạn tiến xa vì u phát triển chậm. Thường được phát hiện tình cờ qua các chẩn đoán hình ảnh hoặc phẫu thuật và nguồn gốc thần kinh nội tiết của u chỉ có thể được ghi nhận sau khi có kết quả xét nghiệm mô học. Các u thần kinh nội tiết không chức năng có hoạt tính sinh học mặc dù chúng không tiết ra các peptide gây ra hội chứng lâm sàng. Các peptide do u tiết ra được sử dụng để chẩn đoán (ví dụ: chromogranin, đặc biệt là chromogranin A [CgA], polypeptide tuyến tụy). Sự hiện diện của khối u tụy không có triệu chứng nội tiết ở bệnh nhân có nồng độ polypeptide tuyến tụy hoặc CgA trong huyết thanh tăng cao gợi ý u thần kinh nội tiết không chức năng.

U tân sinh thần kinh nội tiết được chia thành u thần kinh nội tiết (NET) và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (NEC). Chẩn đoán xác định u thần kinh nội tiết cần được thực hiện bằng mô bệnh học. Tất cả các khối u được phân loại theo vị trí khởi phát, độ biệt hóa, dấu ấn tăng sinh tế bào (ví dụ: Ki67), độ mô học, giai đoạn và hormone. Một số đặc điểm lâm sàng và bệnh lý dựa trên vị trí giải phẫu, nhưng các đặc điểm khác của u thần kinh nội tiết thường giống nhau bất kể cơ quan nguyên phát của chúng.

Có nhiều hệ thống khác nhau để phân loại, phân độ mô học và phân giai đoạn u thần kinh nội tiết. Hầu hết các hệ thống phân loại dựa vào tốc độ tăng sinh để phân loại độ ác tính của u thần kinh nội tiết thành thấp, trung bình và cao. Nhìn chung, u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt được xem là u có độ ác tính thấp hoặc trung bình và u thần kinh nội tiết biệt hóa kém là u ác tính cao trong mọi trường hợp. Thông tin cần thiết để báo cáo u thần kinh nội tiết bao gồm vị trí giải phẫu của u, chẩn đoán, độ mô học, tốc độ phân bào, kích thước khối u, u đa ổ, xâm lấn mạch máu, xâm lấn quanh dây thần kinh, các yếu tố liên quan với bệnh, di căn hạch bạch huyết, diện cắt và giai đoạn TNM.

Biệt hóa

Sự biệt hóa đề cập đến mức độ giống nhau giữa các tế bào tân sinh và tế bào không tân sinh. Các u tân sinh thần kinh nội tiết được chia thành các u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết biệt hóa kém.

U thần kinh nội tiết biệt hóa tốt

Các u thần kinh nội tiết biệt hóa tốt có sự sắp xếp "dạng cơ quan" của các tế bào u với kiểu làm tổ, dạng bè hoặc dạng cuộn. Các tế bào tương đối đồng đều và tạo ra nhiều hạt chế tiết thần kinh, phản ánh qua biểu hiện miễn dịch mạnh và lan tỏa của các dấu ấn thần kinh nội tiết.

U thần kinh nội tiết biệt hóa kém

Các u thần kinh nội tiết biệt hóa kém ít giống với các tế bào thần kinh nội tiết lành tính hơn và có cấu trúc dạng tấm hoặc lan tỏa, nhân không đều và ít hạt tế bào chất hơn. Các khối u này có biểu hiện miễn dịch của các dấu ấn thần kinh nội tiết hạn chế hơn.

Độ mô học

Độ mô học đề cập đến khả năng tiến triển nhanh sinh học vốn có của u tân sinh. Nhìn chung được xác định bằng số lượng phân bào và/hoặc chỉ số Ki67.

Tốc độ tăng sinh

Tốc độ tăng sinh có thể được đánh giá là số lượng nguyên phân trên một đơn vị diện tích khối u hoặc là tỷ lệ phần trăm tế bào u tân sinh được đánh dấu miễn dịch bằng dấu ấn tăng sinh Ki67.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại u tân sinh thần kinh nội tiết theo WHO năm 2022

Thuật ngữ	Biệt hóa	Độ mô học	Tiêu chuẩn chẩn đoán (Tốc độ phân bào*, Chỉ số Ki67 [%])
Đường tiêu hóa và mật tụy
NET, G1	Biệt hóa tốt	Thấp	<2 và/hoặc <3%
NET, G2	Biệt hóa tốt	Trung bình	2-20 và/hoặc 3-20%
NET, G3	Biệt hóa tốt	Cao	>20 và/hoặc >20%
Ung thư thần kinh nội tiết (NEC), loại tế bào nhỏ (SCNEC)	Biệt hóa kém	-	>20 và/hoặc >20% (thường >70%), và hình thái tế bào nhỏ
NEC, loại tế bào lớn (LCNEC)	Biệt hóa kém	-	>20 và/hoặc >20% (thường >70%), và hình thái tế bào lớn
Đường tiêu hóa trên và tuyến nước bọt
NET, G1	Biệt hóa tốt	Thấp	<2, không hoại tử và <20%
NET, G2	Biệt hóa tốt	Trung bình	2-10 và/hoặc có hoại tử, và <20%
NET, G3	Biệt hóa tốt	Cao	>10 và/hoặc >20%
SCNEC	Biệt hóa kém	-	>10 và/hoặc >20% (thường >70%), và hình thái tế bào nhỏ
LCNEC	Biệt hóa kém	-	>10 và/hoặc >20% (thường >55%), và hình thái tế bào lớn
Phổi và tuyến ức
U carcinoid/u thần kinh nội tiết điển hình	Biệt hóa tốt	Thấp	<2, không hoại tử
U carcinoid/u thần kinh nội tiết không điển hình	Biệt hóa tốt	Trung bình	2-10 và/hoặc có hoại tử (thường là chấm)
U carcinoid/u thần kinh nội tiết có tăng chỉ số phân bào và/hoặc chỉ số Ki67	Biệt hóa tốt	-	>10 và/hoặc >30% và hình thái carcinoid không điển hình
NEC/ung thư phổi tế bào nhỏ	Biệt hóa kém	-	>10 thường có hoại tử và hình thái tế bào nhỏ
LCNEC	Biệt hóa kém	-	>10 hầu như luôn luôn có hoại tử và hình thái tế bào nhỏ
Tuyến giáp
Ung thư tuyến giáp thể tủy (MTC)	-	Thấp	<5, không hoại tử và <5%
	-	Cao	Ít nhất một trong những điểm sau: ≥5, có hoại tử, ≥5%

Tài liệu tham khảo: Rindi G, Mete O, Uccella S, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol. 2022 Mar;33(1):115-154. PMID: 35294740
*Được biểu thị bằng số lượng phân bào/2 mm²

Đánh giá nguy cơ di truyền

Đánh giá nguy cơ di truyền được khuyến cáo ở những bệnh nhân có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

• Ung thư biểu mô vỏ thượng thận
• U tủy thượng thận/u cận hạch
• U tiết gastrin (tá tràng/tuyến tụy hoặc u thần kinh nội tiết dạ dày týp 2)
• Đa u thần kinh nội tiết tuyến tụy
• U tuyến cận giáp hoặc cường tuyến cận giáp nguyên phát <30 tuổi, đa u tuyến cận giáp, tăng sản đa tuyến hoặc cường tuyến cận giáp nguyên phát/tái phát
• Nghi ngờ trên lâm sàng mắc hội chứng MEN2 do sự hiện diện của ung thư tuyến giáp thể tủy
• Phát hiện đột biến được xác định trên xét nghiệm gen của khối u
• Có quan hệ huyết thống gần có biến thể gây bệnh đã biết hoặc có khả năng gây bệnh vì mang gen dễ mắc ung thư
• Họ hàng thế hệ thứ nhất đáp ứng một trong các tiêu chí trên nhưng không có sẵn để xét nghiệm
• Nghi ngờ lâm sàng mắc MEN1 do ≥2 tiêu chuẩn hoặc ≥1 tiêu chuẩn sau và tiền sử gia đình có ≥1 tiêu chuẩn sau: cường cận giáp nguyên phát, u thần kinh nội tiết tá tràng/tuyến tụy, u tuyến yên hoặc carcinoid ruột trước (phổi, tuyến ức hoặc dạ dày)

Đánh giá nguy cơ di truyền nên được xem xét ở những bệnh nhân mắc u thần kinh nội tiết tá tràng/tuyến tụy ở mọi lứa tuổi, u thần kinh nội tiết tuyến tụy đa ổ, u tiết gastrin và các phối hợp khác với các khối u hoặc ung thư ở bệnh nhân và/hoặc các thành viên gia đình của họ.