Phối hợp tocilizumab, kèm hoặc không kèm methotrexate, trong viêm khớp dạng thấp cấp tính có hiệu quả hơn đơn trị methotrexate?
11 Jan 2026
Tocilizumab tiêm dưới da, đơn trị hoặc phối hợp với methotrexate (MTX), cho thấy có hiệu quả hơn MTX đơn trị ở bệnh nhân Trung Quốc viêm khớp dạng thấp (RA) đang hoạt động, chưa đáp ứng đủ với các thuốc chống thấp khớp cải thiện bệnh tổng hợp cổ điển (csDMARD).
Đây là kết quả từ một nghiên cứu pha III quy mô lớn, được xem là nghiên cứu đầu tiên đánh giá tocilizumab tiêm dưới da chỉ trên bệnh nhân RA người Trung Quốc.
Nhóm tác giả, đứng đầu là BS. Tian Liu, Khoa Cơ Xương Khớp và Miễn dịch, Bệnh viện Nhân dân Đại học Bắc Kinh, Bắc Kinh, Trung Quốc, cho biết “tocilizumab tiêm dưới da, đơn trị hoặc phối hợp với MTX, có hiệu quả trên lâm sàng đáng kể hơn MTX đơn trị ở bệnh nhân Trung Quốc bị RA đang hoạt động, mức độ trung bình đến nặng”.
Nhóm nghiên cứu của BS. Liu đã tiến hành nghiên cứu tại 19 cơ sở lâm sàng ở Trung Quốc từ tháng 7/2017 đến tháng 8/2022. Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả của tocilizumab tiêm dưới da, đơn trị hoặc phối hợp với MTX, ở 340 bệnh nhân mắc RA đang hoạt động, mức độ trung bình đến nặng (trung bình 47,5 tuổi, 86,5% là nữ). [JAMA Netw Open 2025;8:e2511095]
Các bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định RA ≥6 tháng, đã dùng MTX ít nhất 12 tuần, và thất bại điều trị với ít nhất một csDMARD (bao gồm MTX). Họ có ít nhất 6 khớp sưng và 8 khớp đau, và có nồng độ protein phản ứng C (CRP) độ nhạy cao ≥4 mg/L hoặc tốc độ lắng hồng cầu ≥28 mm/giờ.
Nghiên cứu gồm giai đoạn điều trị mù đôi 24 tuần, theo sau là giai đoạn mở rộng 24 tuần và thêm 8 tuần theo dõi tính an toàn.
Tocilizumab đơn trị hoặc phối hợp với MTX
Trong giai đoạn điều trị mù đôi, bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận tocilizumab đơn trị (n=136), MTX đơn trị (n=68), hoặc phối hợp tocilizumab-MTX (n=136) trong 24 tuần. Tocilizumab (162 mg) tiêm dưới da mỗi 2 tuần một lần, và MTX (10-25 mg) uống mỗi tuần một lần.
Bệnh nhân có điểm số theo Thang điểm Hoạt tính Bệnh ở 28 khớp (DAS28) ≤3,2 sau 24 tuần tiếp tục duy trì điều trị thêm 24 tuần với phác đồ đã được phân nhóm ngẫu nhiên trước đó, trong khi những người có điểm số >3,2 được chuyển sang điều trị tocilizumab-MTX không làm mù.
Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện ≥20% theo tiêu chuẩn đáp ứng của Trường môn Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR20) tại tuần 24, với hiệu quả dài hạn được phân tích tại tuần 48 và tính an toàn được theo dõi trong 56 tuần.
Tỷ lệ đáp ứng ACR20 tại tuần 24 cao hơn khi điều trị phối hợp
Tại tuần 24, tỷ lệ đáp ứng ACR20 cao hơn ở nhóm phối hợp tocilizumab-MTX (52,9%) và nhóm tocilizumab đơn trị (50%) so với nhóm MTX đơn trị (25%), khác biệt lần lượt 27,9% và 25% (p<0,001 cho cả hai).
Tỷ lệ đáp ứng ACR50 tại tuần 24 cao hơn đáng kể ở nhóm tocilizumab-MTX (23,5%) và nhóm tocilizumab đơn trị (21,3%) so với nhóm MTX đơn trị (7,4% và 7,3%), khác biệt lần lượt là 16,1% và 14%. Tỷ lệ đáp ứng ACR70 không khác biệt đáng kể giữa các nhóm tocilizumab và nhóm MTX.
Hiệu quả được cải thiện hoặc duy trì ở tuần 48
Phân tích hiệu quả dài hạn tại tuần 48 cho thấy hiệu quả được cải thiện hoặc duy trì ở bệnh nhân tiếp tục dùng tocilizumab đơn trị hoặc phối hợp tocilizumab-MTX, cùng với cải thiện tình trạng bệnh ở những người chuyển sang điều trị tocilizumab-MTX không làm mù tại tuần 24.
Các tác giả ghi nhận “ở những bệnh nhân không đạt mức hoạt tính bệnh thấp (LDA) theo DAS28 tại tuần 24, việc chuyển sang tocilizumab-MTX trong giai đoạn mở rộng đã cải thiện hoạt tính bệnh ở tất cả các nhóm, có thể là do kéo dài thời gian dùng tocilizumab.”
Ở những người đạt LDA theo DAS28 tại tuần 24, tiếp tục tocilizumab từ thời điểm ban đầu đã cải thiện hoạt tính bệnh và tỷ lệ đáp ứng ACR20, ACR50, và ACR70 đến tuần 48. Tiếp tục tocilizumab-MTX giúp ổn định hoạt tính bệnh và tỷ lệ đáp ứng ACR20, ACR50, và ACR70.
Các tác giả cho biết “tương tự như các nghiên cứu trước đây, phát hiện của chúng tôi gợi ý điều trị với tocilizumab dài hạn, đơn trị hoặc phối hợp MTX, có thể tiếp tục cải thiện thêm hoạt tính bệnh, duy trì LDA hoặc lui bệnh. Nghiên cứu cung cấp bằng chứng vững chắc cho tocilizumab tiêm dưới da.”
Về tính an toàn, tocilizumab được dung nạp tốt, cả khi đơn trị và khi phối hợp với MTX, và không ghi nhận tính an toàn mới nào trong nghiên cứu.
Các cột mốc quan trọng ở quần thể người Trung Quốc
Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân RA không đáp ứng đầy đủ với csDMARD là cần thiết. Các tác giả cho biết “phát hiện của chúng tôi gợi ý tocilizumab tiêm dưới da, cả đơn trị và phối hợp, là một lựa chọn điều trị khả thi cho bệnh nhân Trung Quốc mắc RA cấp.”
Họ lưu ý “theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm quy mô lớn đầu tiên so sánh trực tiếp tocilizumab tiêm dưới da đơn trị, tocilizumab tiêm dưới da phối hợp MTX, và MTX đơn trị trong điều trị RA. Đây cũng là nghiên cứu lâm sàng đầu tiên mà chúng tôi biết đến đã đánh giá tocilizumab tiêm dưới da ở bệnh nhân Trung Quốc.”
Các tác giả khẳng định cần có thêm nghiên cứu trên các quần thể khác, đa dạng về sắc tộc và vùng địa lý, để xác nhận hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab tiêm dưới da, đặc biệt khi dùng đơn trị.
Một bệnh tự miễn gây tàn phế
RA là bệnh tự miễn hệ thống, mạn tính ảnh hưởng chủ yếu đến màng hoạt dịch của khớp, gây tổn thương các khớp. [Bone Res 2018;6:15; Rheumatol Autoimmun 2023;3:67-69]
Cytokine tiền viêm interleukin-6 (IL-6) tăng cao trong huyết thanh và dịch khớp của bệnh nhân RA và có liên quan đến hoạt tính của bệnh.
Tocilizumab là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp, tác động như một chất đối kháng thụ thể IL-6. Thuốc đã được phê duyệt ở nhiều quốc gia để điều trị RA mức độ trung bình đến nặng ở người lớn. [Drugs 2017;77:1865-1879]
Điều trị RA sớm
Các tác giả cho biết, “điều trị bằng thuốc là thiết yếu để dập tắt viêm, giảm tổn thương cấu trúc tiến triển, và phòng ngừa các kết cục lâm sàng xấu. Điều trị nên được khởi trị sớm nhất có thể trong tiến trình RA, với mục tiêu được đặt ra là lui bệnh kéo dài hoặc hoạt tính bệnh thấp.”
Đây là kết quả từ một nghiên cứu pha III quy mô lớn, được xem là nghiên cứu đầu tiên đánh giá tocilizumab tiêm dưới da chỉ trên bệnh nhân RA người Trung Quốc.
Nhóm tác giả, đứng đầu là BS. Tian Liu, Khoa Cơ Xương Khớp và Miễn dịch, Bệnh viện Nhân dân Đại học Bắc Kinh, Bắc Kinh, Trung Quốc, cho biết “tocilizumab tiêm dưới da, đơn trị hoặc phối hợp với MTX, có hiệu quả trên lâm sàng đáng kể hơn MTX đơn trị ở bệnh nhân Trung Quốc bị RA đang hoạt động, mức độ trung bình đến nặng”.
Nhóm nghiên cứu của BS. Liu đã tiến hành nghiên cứu tại 19 cơ sở lâm sàng ở Trung Quốc từ tháng 7/2017 đến tháng 8/2022. Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả của tocilizumab tiêm dưới da, đơn trị hoặc phối hợp với MTX, ở 340 bệnh nhân mắc RA đang hoạt động, mức độ trung bình đến nặng (trung bình 47,5 tuổi, 86,5% là nữ). [JAMA Netw Open 2025;8:e2511095]
Các bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định RA ≥6 tháng, đã dùng MTX ít nhất 12 tuần, và thất bại điều trị với ít nhất một csDMARD (bao gồm MTX). Họ có ít nhất 6 khớp sưng và 8 khớp đau, và có nồng độ protein phản ứng C (CRP) độ nhạy cao ≥4 mg/L hoặc tốc độ lắng hồng cầu ≥28 mm/giờ.
Nghiên cứu gồm giai đoạn điều trị mù đôi 24 tuần, theo sau là giai đoạn mở rộng 24 tuần và thêm 8 tuần theo dõi tính an toàn.
Tocilizumab đơn trị hoặc phối hợp với MTX
Trong giai đoạn điều trị mù đôi, bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận tocilizumab đơn trị (n=136), MTX đơn trị (n=68), hoặc phối hợp tocilizumab-MTX (n=136) trong 24 tuần. Tocilizumab (162 mg) tiêm dưới da mỗi 2 tuần một lần, và MTX (10-25 mg) uống mỗi tuần một lần.
Bệnh nhân có điểm số theo Thang điểm Hoạt tính Bệnh ở 28 khớp (DAS28) ≤3,2 sau 24 tuần tiếp tục duy trì điều trị thêm 24 tuần với phác đồ đã được phân nhóm ngẫu nhiên trước đó, trong khi những người có điểm số >3,2 được chuyển sang điều trị tocilizumab-MTX không làm mù.
Tiêu chí chính về hiệu quả là tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện ≥20% theo tiêu chuẩn đáp ứng của Trường môn Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR20) tại tuần 24, với hiệu quả dài hạn được phân tích tại tuần 48 và tính an toàn được theo dõi trong 56 tuần.
Tỷ lệ đáp ứng ACR20 tại tuần 24 cao hơn khi điều trị phối hợp
Tại tuần 24, tỷ lệ đáp ứng ACR20 cao hơn ở nhóm phối hợp tocilizumab-MTX (52,9%) và nhóm tocilizumab đơn trị (50%) so với nhóm MTX đơn trị (25%), khác biệt lần lượt 27,9% và 25% (p<0,001 cho cả hai).
Tỷ lệ đáp ứng ACR50 tại tuần 24 cao hơn đáng kể ở nhóm tocilizumab-MTX (23,5%) và nhóm tocilizumab đơn trị (21,3%) so với nhóm MTX đơn trị (7,4% và 7,3%), khác biệt lần lượt là 16,1% và 14%. Tỷ lệ đáp ứng ACR70 không khác biệt đáng kể giữa các nhóm tocilizumab và nhóm MTX.
Hiệu quả được cải thiện hoặc duy trì ở tuần 48
Phân tích hiệu quả dài hạn tại tuần 48 cho thấy hiệu quả được cải thiện hoặc duy trì ở bệnh nhân tiếp tục dùng tocilizumab đơn trị hoặc phối hợp tocilizumab-MTX, cùng với cải thiện tình trạng bệnh ở những người chuyển sang điều trị tocilizumab-MTX không làm mù tại tuần 24.
Các tác giả ghi nhận “ở những bệnh nhân không đạt mức hoạt tính bệnh thấp (LDA) theo DAS28 tại tuần 24, việc chuyển sang tocilizumab-MTX trong giai đoạn mở rộng đã cải thiện hoạt tính bệnh ở tất cả các nhóm, có thể là do kéo dài thời gian dùng tocilizumab.”
Ở những người đạt LDA theo DAS28 tại tuần 24, tiếp tục tocilizumab từ thời điểm ban đầu đã cải thiện hoạt tính bệnh và tỷ lệ đáp ứng ACR20, ACR50, và ACR70 đến tuần 48. Tiếp tục tocilizumab-MTX giúp ổn định hoạt tính bệnh và tỷ lệ đáp ứng ACR20, ACR50, và ACR70.
Các tác giả cho biết “tương tự như các nghiên cứu trước đây, phát hiện của chúng tôi gợi ý điều trị với tocilizumab dài hạn, đơn trị hoặc phối hợp MTX, có thể tiếp tục cải thiện thêm hoạt tính bệnh, duy trì LDA hoặc lui bệnh. Nghiên cứu cung cấp bằng chứng vững chắc cho tocilizumab tiêm dưới da.”
Về tính an toàn, tocilizumab được dung nạp tốt, cả khi đơn trị và khi phối hợp với MTX, và không ghi nhận tính an toàn mới nào trong nghiên cứu.
Các cột mốc quan trọng ở quần thể người Trung Quốc
Các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân RA không đáp ứng đầy đủ với csDMARD là cần thiết. Các tác giả cho biết “phát hiện của chúng tôi gợi ý tocilizumab tiêm dưới da, cả đơn trị và phối hợp, là một lựa chọn điều trị khả thi cho bệnh nhân Trung Quốc mắc RA cấp.”
Họ lưu ý “theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm quy mô lớn đầu tiên so sánh trực tiếp tocilizumab tiêm dưới da đơn trị, tocilizumab tiêm dưới da phối hợp MTX, và MTX đơn trị trong điều trị RA. Đây cũng là nghiên cứu lâm sàng đầu tiên mà chúng tôi biết đến đã đánh giá tocilizumab tiêm dưới da ở bệnh nhân Trung Quốc.”
Các tác giả khẳng định cần có thêm nghiên cứu trên các quần thể khác, đa dạng về sắc tộc và vùng địa lý, để xác nhận hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab tiêm dưới da, đặc biệt khi dùng đơn trị.
Một bệnh tự miễn gây tàn phế
RA là bệnh tự miễn hệ thống, mạn tính ảnh hưởng chủ yếu đến màng hoạt dịch của khớp, gây tổn thương các khớp. [Bone Res 2018;6:15; Rheumatol Autoimmun 2023;3:67-69]
Cytokine tiền viêm interleukin-6 (IL-6) tăng cao trong huyết thanh và dịch khớp của bệnh nhân RA và có liên quan đến hoạt tính của bệnh.
Tocilizumab là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp, tác động như một chất đối kháng thụ thể IL-6. Thuốc đã được phê duyệt ở nhiều quốc gia để điều trị RA mức độ trung bình đến nặng ở người lớn. [Drugs 2017;77:1865-1879]
Điều trị RA sớm
Các tác giả cho biết, “điều trị bằng thuốc là thiết yếu để dập tắt viêm, giảm tổn thương cấu trúc tiến triển, và phòng ngừa các kết cục lâm sàng xấu. Điều trị nên được khởi trị sớm nhất có thể trong tiến trình RA, với mục tiêu được đặt ra là lui bệnh kéo dài hoặc hoạt tính bệnh thấp.”