Acromegaly โรคอะโครเมกาลี Management

แนะนำให้รักษาด้วยยาในกรณีที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือในผู้ป่วยที่ยังคงมีโรคอยู่หลังการผ่าตัดนำ adenoma ออกแล้ว



Somatostatin Analogs (SSA) หรือ Somatostatin Receptor Ligands (SRL)

SSA รุ่นแรก ได้แก่ lanreotide และ octreotide ส่วน pasireotide เป็น SSA รุ่นที่สอง โดย SSA เป็นยาที่มีโครงสร้างคล้าย somatostatin ที่ร่างกายสร้างขึ้นเอง มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาใกล้เคียงกัน แต่มีระยะเวลาออกฤทธิ์นานกว่า ยาจะจับกับ somatostatin receptor subtype 2 และ 5 บน GH-secreting adenoma เพื่อยับยั้งการหลั่ง GH

SRL รุ่นแรกเป็นยาหลักสำหรับการรักษาด้วยยา และสามารถใช้หลังการผ่าตัดไม่สามารถควบคุมระดับฮอร์โมนทางชีวเคมีได้ตามเป้าหมาย ยาอาจช่วยควบคุมโรคได้ทั้งหมดหรือบางส่วน และสามารถใช้ควบคุมโรคในช่วงระหว่างการให้การรักษาด้วยรังสีกับช่วงที่การรักษาด้วยรังสีเริ่มให้ผลสูงสุด ยากลุ่มนี้มีทั้งรูปแบบออกฤทธิ์นานชนิดฉีด (long-acting release, LAR), ชนิดฉีดใต้ผิวหนังที่ออกฤทธิ์สั้น (subcutaneous, SC) และชนิดรับประทาน

อาจพิจารณาใช้ pasireotide LAR ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกหลงเหลืออยู่และมีความสำคัญทางคลินิก ซึ่งไม่เหมาะสมต่อการผ่าตัด และยังควบคุมโรคได้ไม่เพียงพอด้วย SRL รุ่นแรก

Somatostatin analogs สามารถใช้ร่วมกับ dopamine agonists เพื่อเพิ่มประสิทธิผลของการรักษา และมีประสิทธิภาพในการทำให้ระดับ GH และ IGF-1 กลับสู่ค่าปกติ ข้อดีของ SSA ได้แก่ ออกฤทธิ์เร็ว ยังคงมีประสิทธิผลอย่างต่อเนื่อง และมีข้อมูลด้านความปลอดภัยที่ชัดเจน

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยจาก SSA ได้แก่ อาการปวดบิดท้องและท้องอืด ซึ่งมักลดลงภายในช่วงไม่กี่เดือนแรกของการรักษา สุดท้าย เพื่อประเมินว่าการรักษาเพียงพอหรือไม่และจำเป็นต้องปรับขนาดยาหรือไม่ แนะนำให้ผู้ป่วยได้รับยาในขนาดเดิมเป็นเวลา 3 เดือน หากผู้ป่วยสามารถทนต่อยาได้

Dopamine Agonists

ตัวอย่างยา: bromocriptine, cabergoline และ quinagolide

อาจพิจารณาใช้ dopamine agonists โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางชีวเคมีไม่มาก เช่น มีระดับ IGF-1 ในซีรัมสูงขึ้นเล็กน้อย โดยอาจใช้เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ somatostatin analogs ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยจับกับ D2 dopamine receptors ที่แสดงออกบน GH-secreting adenoma ส่งผลให้การสร้าง GH ลดลง

ข้อดีของ dopamine agonists คือมีค่าใช้จ่ายต่ำ และเป็นยารับประทานเพียงกลุ่มเดียวที่มีใช้สำหรับการรักษา acromegaly นอกจากนี้ ในผู้ป่วยบางรายอาจใช้เป็นการรักษาอันดับแรกหลังการผ่าตัดได้ เช่น ผู้ป่วยที่มีระดับ prolactin สูงอย่างชัดเจน และ/หรือมีระดับ GH และ IGF-1 สูงขึ้นไม่มาก

อาจพิจารณาใช้ cabergoline ในผู้ป่วยที่ยังคงมีโรคอยู่หลังการผ่าตัด หรือใช้ร่วมกับ SRL ในผู้ป่วยที่มีระดับ IGF-1 สูงไม่เกิน 2.5 เท่าของค่าขีดบนของช่วงปกติ

Dopamine agonists สามารถใช้เป็นการรักษาเสริมร่วมกับ somatostatin analogs ในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อ somatostatin analogs เพียงบางส่วนแม้ได้รับยาในขนาดสูงสุดแล้ว การรักษาร่วมกันสามารถทำให้ผู้ป่วยประมาณ 50% ของกลุ่มนี้สามารถควบคุมระดับ IGF-1 และ GH ได้

จากการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่า bromocriptine ให้ประโยชน์ในการรักษา acromegaly ในผู้ป่วยเพียงส่วนน้อย ขณะที่ cabergoline ซึ่งออกฤทธิ์จำเพาะต่อ dopamine-2 receptor มากกว่า อาจให้ผลการรักษาได้ในผู้ป่วยสัดส่วนที่มากกว่า

ควรตรวจติดตามระดับ prolactin, GH และ IGF-1 ซ้ำทุก 4–6 สัปดาห์หลังการปรับขนาด dopamine agonist ในแต่ละครั้ง อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบจาก dopamine agonists ได้แก่ อาการผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร ความดันโลหิตต่ำเมื่อเปลี่ยนท่า ปวดศีรษะ และคัดจมูก

Growth Hormone Receptor Antagonist (GHRA)

Pegvisomant ออกฤทธิ์โดยแย่งจับกับ GH ที่ร่างกายสร้างขึ้นเองบริเวณ GH receptor ทำให้ไม่เกิดการจับคู่ของตัวรับ (dimerization) และยับยั้งการส่งสัญญาณผ่าน GH receptor

แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยที่มีระดับ IGF-1 สูงอย่างต่อเนื่อง แม้ได้รับการรักษาด้วยวิธีอื่นในขนาดสูงสุดแล้ว Pegvisomant สามารถทำให้ระดับ IGF-1 กลับสู่ปกติได้ในผู้ป่วยมากกว่า 90% รวมถึงผู้ที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอื่นเพียงบางส่วนหรือไม่ตอบสนองเลย

นอกจากนี้ สามารถใช้ Pegvisomant เป็นการรักษาร่วมกับ octreotide หรือ lanreotide ในผู้ป่วยเบาหวานที่ไม่มี tumor mass หรือใช้เป็นการรักษาด้วยยาในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อ somatostatin analogs ไม่เพียงพอหรือทนต่อยาได้เพียงบางส่วน โดย Pegvisomant ยังสามารถใช้เป็นการรักษาเดี่ยวในขนาดยารับประทานทุกวันตั้งแต่เริ่มต้นได้

อาการไม่พึงประสงค์ที่อาจพบจาก Pegvisomant ได้แก่ อาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ ปฏิกิริยาแพ้ และระดับ liver enzymes สูงขึ้น จึงแนะนำให้ตรวจติดตามการทำงานของตับเป็นระยะ โดยตรวจทุกเดือนในช่วง 6 เดือนแรก จากนั้นตรวจทุก 3 เดือนในช่วง 6 เดือนถัดไป และตรวจทุก 6 เดือนหลังจากนั้น หากผู้ป่วยมีผลการตรวจการทำงานของตับสูงตั้งแต่ก่อนเริ่มการรักษา ควรติดตามผลการตรวจให้ถี่ขึ้น

ควรทราบว่า serum GH ไม่ใช่ตัวชี้วัดที่จำเพาะ และไม่ควรใช้ติดตามผลการรักษาในผู้ป่วยที่ได้รับ Pegvisomant เนื่องจากการให้ Pegvisomant ทำให้ระดับ GH ที่ร่างกายสร้างขึ้นเองเพิ่มสูงขึ้น และ GH ดังกล่าวอาจถูกตรวจวัดร่วมในการตรวจ GH assay ได้

การรักษาด้วยยาร่วมกัน (Combination Therapy)

ในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย somatostatin analogs เพียงบางส่วนหรือไม่เพียงพอ อาจพิจารณาใช้ cabergoline ร่วมด้วยเพื่อช่วยลดระดับ IGF-1 หรือ GH ให้ลดลงเพิ่มเติม

ในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย somatostatin analogs เพียงบางส่วน การเพิ่ม Pegvisomant โดยให้วันละครั้ง สัปดาห์ละครั้ง หรือสัปดาห์ละ 2 ครั้ง อาจช่วยเพิ่มประสิทธิผลในการควบคุมโรคได้

การประเมินเพื่อพิจารณาผ่าตัด

การผ่าตัดเป็นการรักษาอันดับแรกสำหรับผู้ป่วย acromegaly เกือบทุกราย ยกเว้นผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการผ่าตัดหรือปฏิเสธการผ่าตัด

ผู้ป่วยที่ไม่เหมาะสมสำหรับการผ่าตัด ได้แก่ ผู้สูงอายุ ผู้ที่มีภาวะทางการแพทย์ไม่คงที่ ผู้ที่มีปัญหาทางเดินหายใจและมีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อนจากการดมยาสลบ และผู้ที่มีอาการแสดงของ acromegaly ต่อระบบต่าง ๆ รุนแรง เช่น cardiomyopathy, ความดันโลหิตสูงรุนแรง และ ผู้ป่วยโรคเบาหวานที่ควบคุมไม่ได้

เป้าหมายของการผ่าตัด ได้แก่ การลดขนาดของเนื้องอก และหากเป็นไปได้ให้โรคหายขาดโดยยังคงการทำงานของต่อมใต้สมองตามปกติ ลดผลจากการกดเบียดของ macroadenoma ที่มีต่อเนื้อเยื่อต่อมใต้สมองปกติที่เหลืออยู่ optic chiasm เส้นประสาท หรือโครงสร้างโดยรอบอื่น ๆ รวมถึงลดระดับ GH และ IGF-1 อย่างรวดเร็ว ควบคุมโรคหรือป้องกันการดำเนินโรค และบรรเทาโรคร่วมที่เกี่ยวข้อง

การผ่าตัดส่องกล้องผ่านโพรงจมูก (Transsphenoidal Surgery)

การผ่าตัดส่องกล้องผ่านโพรงจมูกเป็นวิธีการรักษาที่เลือกใช้สำหรับผู้ป่วยที่มี microadenoma ทุกราย และผู้ป่วยที่มี macroadenoma ซึ่งก่อให้เกิดผลจากการกดเบียด เช่น มีความผิดปกติของการมองเห็น

ในผู้ป่วยที่มี macroadenoma ซึ่งไม่ก่อให้เกิดผลจากการกดเบียด แต่มีโอกาสหายขาดจากการผ่าตัดต่ำ การผ่าตัดเพื่อลดขนาดเนื้องอก อาจช่วยให้ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาในภายหลังได้ดีขึ้น ส่วนผู้ป่วยที่มี macroadenoma ซึ่งมีโอกาสหายขาดจากการผ่าตัดต่ำ อาจพิจารณาใช้การรักษาด้วยยาเพียงอย่างเดียวเป็นการรักษาเบื้องต้น

การผ่าตัดผ่านทางจมูกโดยใช้กล้อง endoscope ช่วยเพิ่มความพึงพอใจของผู้ป่วยและลดระยะเวลานอนโรงพยาบาลเมื่อเทียบกับการผ่าตัดแบบเดิมผ่านทางริมฝีปากด้านใน โดยไม่ส่งผลต่อความสำเร็จของการผ่าตัด นอกจากนี้ แพทย์บางรายอาจพิจารณาให้ SRLs ก่อนการผ่าตัด โดยมีรายงานว่าการให้ SRLs ก่อนผ่าตัดอาจช่วยเพิ่มโอกาสที่ระดับ GH และ IGF-1 จะกลับสู่ปกติหลังการผ่าตัด และช่วยลดระยะเวลานอนโรงพยาบาล

ผลการรักษา

อัตราการหายขาดจากการผ่าตัดขึ้นอยู่กับลักษณะทางกายวิภาค ขนาดและการลุกลามของเนื้องอก รวมถึงความเชี่ยวชาญของศัลยแพทย์ระบบประสาท โดยผู้ป่วยที่มี microadenoma หรือ macroadenoma ซึ่งอยู่ภายใน sella turcica มีโอกาสหายขาดสูงเมื่อได้รับการผ่าตัดโดยศัลยแพทย์ระบบประสาทที่มีประสบการณ์และในสถานพยาบาลที่มีความพร้อม

ถือว่าสามารถควบคุมโรคได้เมื่อระดับ GH ต่ำกว่า 1 ng/mL โดยตรวจด้วย IRMA หรือ chemiluminescence assay หลังให้ผู้ป่วยรับประทานกลูโคส 75 กรัม และตรวจระดับ GH ทุก 30 นาทีเป็นเวลา 120 นาที ร่วมกับระดับ IGF-1 ที่อยู่ในช่วงปกติตามอายุและเพศ และไม่มีผลจากการกดเบียดของเนื้องอก

อาจพิจารณาผ่าตัดซ้ำในผู้ป่วยที่ยังมีเนื้องอกหลงเหลืออยู่ภายใน sella turcica หลังการผ่าตัดครั้งแรก หากสามารถเข้าถึงตำแหน่งของเนื้องอกได้

การรักษาด้วยรังสีอาจพิจารณาเป็นการรักษาเสริมในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการผ่าตัดหรือการรักษาด้วยยาได้ไม่เต็มที่ โดยทั่วไปควรสงวนไว้เป็นการรักษาลำดับที่สามสำหรับผู้ป่วยที่ยังไม่สามารถควบคุมการเจริญเติบโตของเนื้องอกหรือทำให้ระดับฮอร์โมนกลับสู่ปกติได้ด้วยการผ่าตัดและ/หรือการรักษาด้วยยา

อาจพิจารณาการรักษาด้วยรังสีในผู้ป่วยที่ได้รับ GHRA ซึ่งไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาวิธีอื่นและมีความเสี่ยงที่เนื้องอกจะโตขึ้น นอกจากนี้ แพทย์ต่อมไร้ท่อบางรายอาจใช้การรักษาด้วยรังสีในผู้ป่วยที่สามารถควบคุมโรคได้ด้วยยา เพื่อให้สามารถหยุดการรักษาด้วยยา ซึ่งอาจต้องใช้ไปตลอดชีวิตได้

การรักษาด้วยรังสีแบบ conventional radiotherapy สามารถทำให้ระดับ IGF-1 กลับสู่ปกติและลดระดับ GH ได้ในผู้ป่วยมากกว่า 60% อย่างไรก็ตาม การตอบสนองสูงสุดต่อการรักษาจะเกิดขึ้นหลังได้รับรังสีประมาณ 10–15 ปี ในช่วงที่รอให้การรักษาด้วยรังสีออกฤทธิ์ ผู้ป่วยมักจำเป็นต้องได้รับการรักษาด้วย somatostatin analogs ร่วมด้วย

การเลือกเทคนิคการรักษาด้วยรังสีขึ้นอยู่กับลักษณะของเนื้องอก เช่น conventional radiotherapy เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกหลงเหลือขนาดใหญ่หรือเนื้องอกอยู่ใกล้ optic pathways ส่วน stereotactic radiotherapy เหมาะสำหรับเนื้องอกที่มีขนาดเล็ก หรือในกรณีที่ต้องการวิธีการรักษาที่สะดวกสำหรับผู้ป่วย

อย่างไรก็ตาม ข้อจำกัดสำคัญของการรักษาด้วยรังสีคือด้านความปลอดภัย โดยอาจพบภาวะ hypopituitarism ได้มากถึง 60% ของผู้ป่วย ดังนั้น ควรติดตามการทำงานของต่อมใต้สมองเป็นระยะเพื่อประเมินการเกิด hypopituitarism นอกจากนี้ ควรประเมินการทำงานของต่อมไทรอยด์ ต่อมหมวกไต และต่อมเพศอย่างน้อยปีละครั้ง

สุดท้าย conventional radiotherapy อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอกชนิดที่สอง (second tumors) หรือโรคหลอดเลือดสมองจากความผิดปกติของหลอดเลือดที่เกิดจากรังสี (radiation vasculopathy)