Bệnh to đầu chi Xử trí

Điều trị bằng thuốc được khuyến cáo khi bệnh nhân không thích hợp phẫu thuật hoặc ở những bệnh nhân mắc bệnh dai dẳng sau khi phẫu thuật cắt bỏ u tuyến.



Thuốc tương tự somatostatin (SSA) hoặc thuốc phối tử thụ thể somatostatin (SRL)

SSA thế hệ đầu tiên bao gồm lanreotide và octreotide, pasireotide là SSA thế hệ thứ hai. SSA là chất tương tự somatostatin tự nhiên, có tác dụng dược lý tương tự nhưng thời gian tác dụng kéo dài. Thuốc liên kết với các thụ thể somatostatin phân nhóm 2 và 5 trên u tuyến tiết GH nhằm ức chế tiết GH. SRL thế hệ đầu tiên là thuốc điều trị đầu tay. Thuốc có thể được sử dụng sau khi phẫu thuật nhưng thất bại trong việc kiểm soát về mặt sinh hóa. Thuốc có thể kiểm soát bệnh hoàn toàn hoặc một phần, trong khoảng thời gian từ khi bắt đầu xạ trị và khi xạ trị bắt đầu mang lại lợi ích tối đa. Các thuốc này có dạng viên phóng thích kéo dài (LAR), dạng tiêm dưới da tác dụng ngắn (SC) và dạng uống. Pasireotide LAR có thể được sử dụng cho những bệnh nhân có khối u còn sót lại không thích hợp để cắt bỏ trên lâm sàng và không được kiểm soát đầy đủ bằng SRL thế hệ đầu tiên.

Các thuốc tương tự somatostatin có thể được kết hợp với thuốc đồng vận dopamine để cải thiện hiệu quả điều trị và có hiệu quả trong việc bình thường hóa nồng độ GH và IGF-1. Ưu điểm của SSA bao gồm khởi phát tác dụng nhanh, hiệu quả liên tục và tính an toàn đã được chứng minh. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của SSA bao gồm chuột rút và đầy hơi, giảm dần trong vài tháng đầu điều trị. Để đánh giá đúng đáp ứng đầy đủ của phương pháp điều trị và nhu cầu chỉnh liều, khuyến cáo bệnh nhân nên duy trì cùng chế độ liều trong 3 tháng (nếu bệnh nhân dung nạp được).

Thuốc đồng vận dopamine

Như: bromocriptine, cabergoline, quinagolide

Thuốc đồng vận dopamine có thể được xem xét đặc biệt ở những bệnh nhân có rối loạn sinh hóa nhẹ (như IGF-1 huyết thanh tăng nhẹ khi không điều trị hoặc điều trị đồng thời với thuốc tương tự somatostatin). Thuốc liên kết với thụ thể dopamine D2 biểu hiện trên u tuyến tiết GH và làm giảm sản xuất GH. Ưu điểm của thuốc đồng vận dopamine bao gồm giá thành thấp và là loại thuốc duy nhất dùng qua đường uống có trên thị trường cho bệnh to đầu chi. Thuốc cũng có thể là liệu pháp điều trị đầu tay sau phẫu thuật ở những bệnh nhân chọn lọc (như những bệnh nhân có nồng độ prolactin tăng cao rõ rệt và/hoặc nồng độ GH và IGF-1 tăng nhẹ). Cabergoline có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân mắc bệnh dai dẳng sau phẫu thuật hoặc được thêm vào SRL nếu nồng độ IGF-1 <2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Thuốc đồng vận dopamine là thuốc bổ sung cho các thuốc tương tự somatostatin ở những bệnh nhân đáp ứng một phần với liều tối đa của thuốc tương tự somatostatin. Khi kết hợp thuốc, khoảng 50% số bệnh nhân này có thể kiểm soát được nồng độ IGF-1 và GH. Bromocriptine đã được chứng minh là có lợi cho một số ít bệnh nhân mắc to đầu chi trong các nghiên cứu trước đó nhưng cabergoline, thuốc đồng vận thụ thể dopamine-2 chọn lọc hơn, có thể hiệu quả trên một tỷ lệ bệnh nhân lớn hơn. Xét nghiệm lại nồng độ prolactin, GH và IGF-1 mỗi 4-6 tuần mỗi khi thay đổi liều lượng thuốc đồng vận dopamine. Các tác dụng không mong muốn tiềm ẩn của thuốc đồng vận dopamine bao gồm rối loạn tiêu hóa, hạ huyết áp tư thế đứng, nhức đầu và nghẹt mũi.

Thuốc đối kháng thụ thể hormone tăng trưởng (GHRA)

Pegvisomant cạnh tranh thụ thể với GH nội sinh, ngăn sự gắn kết chức năng và dẫn truyền tín hiệu bởi thụ thể GH. Thuốc được chỉ định ở những bệnh nhân có nồng độ IGF-1 tăng cao dai dẳng mặc dù đã điều trị tối ưu bằng các phương thức điều trị khác. Thuốc có hiệu quả trong việc bình thường hóa nồng độ IGF-1 ở >90% bệnh nhân, bao gồm cả những bệnh nhân kháng một phần hoặc hoàn toàn với các điều trị nội khoa khác. Thuốc thường được sử dụng để điều trị nội khoa ở những bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ hoặc dung nạp một phần với các thuốc tương tự somatostatin. Các tác dụng không mong muốn tiềm ẩn của pegvisomant bao gồm triệu chứng giống cúm, phản ứng dị ứng và tăng men gan. Khuyến cáo nên theo dõi chức năng gan định kỳ (hàng tháng trong 6 tháng đầu, hàng quý trong 6 tháng tiếp theo, sau đó là hai năm một lần). Những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan ban đầu tăng cao cần được theo dõi thường xuyên hơn. Lưu ý rằng nồng độ GH trong huyết thanh không đặc hiệu và không nên theo dõi ở những bệnh nhân dùng pegvisomant. Chú ý là nồng độ GH nội sinh tăng lên khi dùng pegvisomant và có thể bị phản ứng chéo trong các xét nghiệm GH. Pegvisomant cũng có thể được sử dụng hàng ngày như liệu pháp đơn trị hàng đầu.

Liệu pháp kết hợp thuốc

Ở những bệnh nhân đáp ứng một phần hoặc không đầy đủ với thuốc tương tự somatostatin, cabergoline có thể có lợi nhằm làm giảm nhiều hơn nồng độ IGF-1 hoặc GH. Ở những bệnh nhân đáp ứng một phần với thuốc tương tự somatostatin, việc bổ sung pegvisomant hàng ngày, hàng tuần hoặc 2 lần/tuần có thể có lợi.

Đánh giá để phẫu thuật

Can thiệp phẫu thuật là phương pháp điều trị đầu tay cho hầu hết các bệnh nhân mắc chứng to đầu chi, trừ khi có chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối thực hiện thủ thuật.

Những bệnh nhân không đủ điều kiện để điều trị phẫu thuật bao gồm bệnh nhân lớn tuổi, tình trạng sức khỏe không ổn định, có vấn đề ở đường thở và có nguy cơ cao gặp biến chứng khi gây mê, và bệnh nhân có biểu hiện toàn thân nặng của bệnh to đầu chi (như bệnh cơ tim, tăng huyết áp nặng, đái tháo đường không kiểm soát).

Mục tiêu của điều trị phẫu thuật bao gồm giảm gánh nặng khối u và chữa khỏi bằng cách bảo tồn chức năng bình thường của tuyến yên nếu có thể, giảm hiệu ứng chèn ép khối u của u tuyến lớn lên các mô tuyến yên bình thường còn lại, giao thoa thị hoặc dây thần kinh và các cấu trúc xung quanh khác và nhanh chóng hạ thấp hoặc giảm nhanh nồng độ GH và IGF-1, kiểm soát hoặc ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh và giảm nhẹ tình trạng của các bệnh đi kèm.

Phẫu thuật xuyên đường mũi xoang bướm

Phẫu thuật xuyên đường mũi xoang bướm là phương pháp điều trị được lựa chọn cho tất cả bệnh nhân có u tuyến yên nhỏ và u tuyến yên lớn có hiệu ứng chèn ép khối u (như gây suy giảm thị lực). Ở những bệnh nhân có u tuyến yên lớn không có hiệu ứng chèn ép khối u nhưng khả năng chữa khỏi bằng phẫu thuật thấp, phẫu thuật cắt bỏ khối u có thể cải thiện đáp ứng với liệu pháp điều trị nội khoa tiếp theo. Điều trị ban đầu chủ yếu bằng nội khoa được khuyến cáo cho những bệnh nhân có u tuyến lớn không có khả năng chữa khỏi bằng phẫu thuật. Các thủ thuật nội soi xuyên đường mũi cho thấy bệnh nhân cảm thấy dễ chịu hơn và thời gian nằm viện ngắn hơn so với các thủ thuật truyền thống đường dưới môi mà không ảnh hưởng đến khả năng thành công của phẫu thuật. Một số bác sĩ lâm sàng đã thấy lợi ích của SRL khi sử dụng trước phẫu thuật. Một số bác sĩ cho rằng điều trị trước bằng SRL đã cải thiện quá trình bình thường hóa GH và IGF-1 sau phẫu thuật và rút ngắn thời gian nằm viện.

Kết quả điều trị

Tỷ lệ khỏi bệnh sau phẫu thuật phụ thuộc vào giải phẫu, mức độ lan rộng và sự xâm lấn của khối u và trình độ chuyên môn của bác sĩ phẫu thuật thần kinh. Các u tuyến yên nhỏ và u tuyến yên lớn trong vùng hố tuyến yên có tỷ lệ khỏi bệnh cao với bác sĩ phẫu thuật thần kinh có kinh nghiệm và điều kiện cơ sở vật chất. Đạt được kiểm soát khi nồng độ GH <1 ng/mL (với xét nghiệm IRMA hoặc phát quang hóa học sau khi uống 75 g glucose, sau đó xét nghiệm GH mỗi 30 phút trong 120 phút) và bình thường hóa nồng độ IGF-1 chuẩn hóa theo tuổi và giới tính và giảm các hiệu ứng chèn ép khối u. Có thể cân nhắc tái phẫu thuật ở những bệnh nhân vẫn còn khối u trong vùng hố tuyến yên sau phẫu thuật ban đầu và khối u có thể tiếp cận được.

Xạ trị được coi là phương pháp điều trị bổ trợ ở những bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn với liệu pháp phẫu thuật hoặc dùng thuốc. Xạ trị nên là phương pháp điều trị hàng thứ ba ở những bệnh nhân không kiểm soát được sự phát triển của khối u hoặc không thể bình thường hóa nồng độ hormone bằng phẫu thuật và/hoặc điều trị nội khoa. Xạ trị cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân đang dùng GHRA (những người thất bại với điều trị nội khoa khác) và có nguy cơ khối u tiến triển. Các bác sĩ nội tiết khác đã sử dụng xạ trị ở những bệnh nhân được kiểm soát bằng điều trị nội khoa để chấm dứt điều trị này vì có khả năng kéo dài suốt đời. Xạ trị thông thường có thể bình thường hóa nồng độ IGF-1 và làm giảm nồng độ GH ở >60% bệnh nhân. Tuy nhiên, đáp ứng tối đa đạt được từ 10 đến 15 năm sau khi xạ trị. Điều trị nội khoa bằng các thuốc tương tự somatostatin thường cần thiết trong giai đoạn trễ.

Lưu ý rằng lựa chọn kỹ thuật phụ thuộc vào đặc điểm của khối u. Như xạ trị quy ước được ưu tiên cho các khối u lớn còn sót lại hoặc các khối u nằm gần đường thị giác, xạ trị định vị lập thể là lựa chọn cho các khối u có kích thước nhỏ hơn hoặc nếu bệnh nhân muốn thuận tiện. Tuy nhiên, hạn chế chính của xạ trị là tính an toàn, với tình trạng suy tuyến yên được quan sát thấy ở 60% bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân được cần được theo dõi chức năng tuyến yên định kỳ để đánh giá tình trạng suy tuyến yên. Ngoài ra, theo dõi bao gồm đánh giá chức năng tuyến giáp, tuyến thượng thận và tuyến sinh dục ít nhất 1 lần/năm. Xạ trị quy ước có thể có nguy cơ xuất hiện khối u thứ hai hoặc các biến cố mạch máu não do bệnh lý mạch máu do xạ trị.