การประเมิน
ระบบการจัดระยะ CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia Staging Systems)
มีระบบการจัดระยะของโรคนี้เป็นสองระบบที่ใช้ในการทำนายผลลัพธ์ของผู้ป่วย ระบบการจัดระยะเหล่านี้ยังใช้ในการประเมินผู้ป่วยที่จะเข้าร่วมการวิจัยทางคลินิกด้วย
ระบบ Rai (Rai System)
ระบบ Rai เป็นระบบการแบ่งระยะโรคที่อาศัยผลการตรวจร่างกายและผลตรวจ CBC เพื่อประเมินระดับการสะสมของเซลล์มะเร็งในร่างกาย
ตามข้อมูลจากตารางต่อไปนี้:
ระบบ Binet (Binet System)
ระบบ Binet อ้างอิงตามจำนวนบริเวณที่มีต่อมน้ำเหลือง >1 ซม. หรืออวัยวะโต และการมีภาวะโลหิตจางหรือภาวะเกล็ดเลือดต่ำ บริเวณที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ศีรษะและคอ, รักแร้, ขาหนีบรวมถึงต้นขาด้านบน, ม้าม, และตับ ดังแสดงในตารางต่อไปนี้:
ระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันของผู้ป่วย (Functional Status)
การประเมินระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันของผู้ป่วย ใช้เพื่อประเมินผลกระทบของโรคที่มีต่อกิจกรรมในชีวิตประจำวันของผู้ป่วย โดยเครื่องมือประเมิน performance status ที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ Karnofsky performance status scale (KPS) และ Eastern Cooperative Oncology Group performance scale (ECOG PS)
มีระบบการจัดระยะของโรคนี้เป็นสองระบบที่ใช้ในการทำนายผลลัพธ์ของผู้ป่วย ระบบการจัดระยะเหล่านี้ยังใช้ในการประเมินผู้ป่วยที่จะเข้าร่วมการวิจัยทางคลินิกด้วย
ระบบ Rai (Rai System)
ระบบ Rai เป็นระบบการแบ่งระยะโรคที่อาศัยผลการตรวจร่างกายและผลตรวจ CBC เพื่อประเมินระดับการสะสมของเซลล์มะเร็งในร่างกาย
ตามข้อมูลจากตารางต่อไปนี้:
| ระยะ | คำอธิบาย | สถานะความเสี่ยง1 |
| 0 | Lymphocytosis >5 x 109/L และ >40% lymphocytes ในไขกระดูก | ต่ำ |
| I | ระยะ 0 ร่วมกับต่อมน้ำเหลืองโต | ปานกลาง |
| II | ระยะ 0-I ร่วมกับม้ามโต, ตับโต, หรือทั้งสองอย่าง | ปานกลาง |
| III | ระยะ 0-II ร่วมกับฮีโมโกลบิน (Hb) <11.0 g/dL หรือฮีมาโตคริต (Hct) <33% | สูง |
| IV | ระยะ 0-III ร่วมกับเกล็ดเลือด <100 x 109/L | สูง |
| ¹ใช้ในการจำแนก Rai ที่ปรับปรุงแล้ว | ||
ระบบ Binet (Binet System)
ระบบ Binet อ้างอิงตามจำนวนบริเวณที่มีต่อมน้ำเหลือง >1 ซม. หรืออวัยวะโต และการมีภาวะโลหิตจางหรือภาวะเกล็ดเลือดต่ำ บริเวณที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ศีรษะและคอ, รักแร้, ขาหนีบรวมถึงต้นขาด้านบน, ม้าม, และตับ ดังแสดงในตารางต่อไปนี้:
| ระยะ | คำอธิบาย |
| A | Hb ≥10 g/dL, เกล็ดเลือด ≥100,000/mm³, และมีบริเวณต่อมน้ำเหลืองโต <3 แห่ง |
| B | Hb ≥10 g/dL, เกล็ดเลือด ≥100,000/mm³, และมีบริเวณต่อมน้ำเหลืองโต ≥3 แห่ง |
| C | Hb <10 g/dL และ/หรือเกล็ดเลือด <100,000/mm³, โดยไม่ขึ้นกับจำนวนบริเวณที่โต |
ระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันของผู้ป่วย (Functional Status)
การประเมินระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันของผู้ป่วย ใช้เพื่อประเมินผลกระทบของโรคที่มีต่อกิจกรรมในชีวิตประจำวันของผู้ป่วย โดยเครื่องมือประเมิน performance status ที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ Karnofsky performance status scale (KPS) และ Eastern Cooperative Oncology Group performance scale (ECOG PS)
หลักการรักษา
การเลือกแนวทางการรักษาสำหรับผู้ป่วย CLL จะพิจารณาจากหลายปัจจัย ได้แก่ ระยะของโรค การมีหรือไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุของผู้ป่วย ระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันของผู้ป่วย การมีหรือไม่มีโรคร่วม และสถานะการกลายพันธุ์ของ IGHV
ข้อบ่งชี้ในการเริ่มการรักษา
ข้อบ่งชี้สำหรับการเริ่มการรักษาในผู้ป่วย CLL มีดังต่อไปนี้:
สำหรับผู้ป่วยระยะเริ่มต้น (Rai stage 0, Binet stage A และ B) อาจพิจารณาชะลอการรักษาได้ โดยควรติดตามอาการและประเมินโรคอย่างต่อเนื่องทุก 3–12 เดือน สำหรับผู้ป่วย CLL กลุ่มความเสี่ยงปานกลางถึงสูง หรือผู้ที่มีอาการและอาการแสดงของโรคที่บ่งชี้ว่ามีการดำเนินโรคมากขึ้น ควรเริ่มการรักษาโดยเร็วที่สุดเมื่อมีข้อบ่งชี้ที่เหมาะสม
แนะนำให้พิจารณาส่งผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษาวิจัยทางคลินิก (clinical trials) ที่มีในพื้นที่สำหรับผู้ป่วยทุกรายที่มีข้อบ่งชี้ในการรักษา โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) ซึ่งเข้าเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้:
ข้อบ่งชี้ในการเริ่มการรักษา
ข้อบ่งชี้สำหรับการเริ่มการรักษาในผู้ป่วย CLL มีดังต่อไปนี้:
- มีภาวะไขกระดูกทำงานล้มเหลวที่มีแนวโน้มแย่ลง โดยพบภาวะโลหิตจาง (anemia) และ/หรือเกล็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia) ที่เพิ่มขึ้นหรือเกิดขึ้นใหม่
- ม้ามโตที่มีอาการ หรือม้ามโตมาก (massive splenomegaly) (คลำได้ต่ำกว่าชายโครง ≥6 ซม.) โดยอาจมีหรือไม่มีการดำเนินโรคเพิ่มขึ้น
- ต่อมน้ำเหลืองโตขนาด ≥10 ซม. โดยวัดเส้นผ่านศูนย์กลาง และอาจมีหรือไม่มีอาการหรือการดำเนินโรคเพิ่มขึ้น
- จำนวนลิมโฟไซต์ในเลือดเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว โดยเพิ่มขึ้น ≥50% ภายใน 2 เดือน หรือจำนวนลิมโฟไซต์ เพิ่มเป็น 2 เท่าภายในเวลา <6 เดือน (lymphocyte doubling time; LDT)
- ภาวะโลหิตจางจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (autoimmune hemolytic anemia) และ/หรือเกล็ดเลือดต่ำ ที่ตอบสนองต่อสเตียรอยด์หรือการรักษาอื่นไม่ดี
- มีการลุกลามนอกต่อมน้ำเหลืองที่ก่อให้เกิดอาการหรือกระทบต่อการทำงานของอวัยวะ
- มีภาวะเสี่ยงต่อการสูญเสียการทำงานของอวัยวะสำคัญ
- มีอาการทั่วร่างกาย (constitutional symptoms) ได้แก่
- น้ำหนักลดโดยไม่ได้ตั้งใจ ≥10% ภายใน 6 เดือน
- อ่อนเพลียอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีคะแนน ECOG PS ≥2 ซึ่งไม่สามารถทำงานหรือทำกิจวัตรตามปกติได้
- ไข้ ≥38°C นาน ≥2 สัปดาห์ โดยไม่พบสาเหตุจากการติดเชื้อ
- เหงื่อออกกลางคืน นาน ≥1 เดือน โดยไม่พบสาเหตุจากการติดเชื้อ
- การมีภาวะ hypogammaglobulinemia หรือการพบโปรตีนผิดปกติชนิด monoclonal หรือ oligoclonal paraproteinemia เพียงอย่างเดียว ไม่ถือเป็นข้อบ่งชี้ในการเริ่มการรักษา แต่ควรประเมินร่วมกับปัจจัยอื่นเพื่อพิจารณาความจำเป็นในการรักษา
- ระยะเวลาการรักษาควรขึ้นอยู่กับอัตราการดำเนินไปของโรค
สำหรับผู้ป่วยระยะเริ่มต้น (Rai stage 0, Binet stage A และ B) อาจพิจารณาชะลอการรักษาได้ โดยควรติดตามอาการและประเมินโรคอย่างต่อเนื่องทุก 3–12 เดือน สำหรับผู้ป่วย CLL กลุ่มความเสี่ยงปานกลางถึงสูง หรือผู้ที่มีอาการและอาการแสดงของโรคที่บ่งชี้ว่ามีการดำเนินโรคมากขึ้น ควรเริ่มการรักษาโดยเร็วที่สุดเมื่อมีข้อบ่งชี้ที่เหมาะสม
แนะนำให้พิจารณาส่งผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษาวิจัยทางคลินิก (clinical trials) ที่มีในพื้นที่สำหรับผู้ป่วยทุกรายที่มีข้อบ่งชี้ในการรักษา โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) ซึ่งเข้าเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้:
- ไม่ตอบสนองต่อการรักษาชนิดแรก (first line treatment)
- ตอบสนองต่อการรักษา first line treatment แต่ไม่เหมาะสมสำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากผู้บริจาค (allogeneic hematopoietic cell transplantation)
- ไม่ตอบสนองต่อการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic cell transplantation)
การรักษาด้วยยา
ยากลุ่ม Alkylating
Agents
Bendamustine
สามารถพิจารณาใช้ bendamustine ร่วมกับ rituximab เป็นทางเลือกในการรักษาในผู้ป่วย CLL ที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือดื้อการรักษา ภายหลังได้รับการรักษาที่มี BTK inhibitor หรือ BCL2 inhibitor มาก่อนโดยเหมาะสำหรับผู้ป่วยที่ ไม่พบ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 และสามารถใช้ได้ โดยไม่ขึ้นกับอายุหรือโรคร่วม
Chronic Lymphocytic Leukemia_Management
Chlorambucil
Chlorambucil ร่วมกับ obinutuzumab อาจพิจารณาใช้เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ในกรณีที่ไม่สามารถเข้าถึงสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือในกรณีที่จำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว
ยากลุ่ม Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) inhibitors
Acalabrutinib
Acalabrutinib เป็นยากลุ่ม BTK inhibitor รุ่นที่ 2 โดยแนะนำให้เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สามารถใช้ร่วมกับ obinutuzumab ได้ และยังเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาในลำดับถัดไป (second-line หรือการรักษาหลังจากเคยได้รับการรักษามาก่อน) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ไม่แนะนำให้ใช้ acalabrutinib ในผู้ป่วย CLL ที่มีการกลายพันธุ์ BTK C481S และไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ibrutinib มาก่อน
Ibrutinib
Ibrutinib เป็นยาในกลุ่ม ตัวยับยั้ง Bruton’s tyrosine kinase แบบออกฤทธิ์ถาวร (irreversible BTK inhibitor) ซึ่งยับยั้งการเคลื่อนที่ การอยู่รอด และการเพิ่มจำนวนของเซลล์ CLL ใช้เป็นการรักษาเริ่มต้น (first-line) การรักษาลำดับที่สอง (second-line) และการรักษาในลำดับถัดไป (subsequent-line) ) สำหรับผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม สามารถพิจารณาให้ ร่วมกับ obinutuzumab, rituximab หรือ venetoclax ได้
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib เป็นยากลุ่ม BTK inhibitor รุ่นที่ 3 ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง BTK แบบไม่เกิดพันธะถาวร (noncovalent BTK inhibitor) เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (second-line หรือ subsequent-line therapy) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยใช้ในผู้ป่วยที่โรคดื้อต่อการรักษา หรือไม่สามารถทนต่อการรักษาด้วยสูตรยาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor มาก่อน นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน โดยใช้ได้ในผู้ป่วยทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 หากผู้ป่วยยังไม่เคยได้รับ pirtobrutinib มาก่อน
Zanubrutinib
Zanubrutinib เป็นยากลุ่ม BTK inhibitor รุ่นที่ 2 โดยเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีข้อห้ามใช้ยากลุ่ม BTK inhibitor ชนิดอื่น นอกจากนี้ยังเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (second-line หรือ subsequent-line therapy) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ไม่แนะนำให้ใช้ zanubrutinib ในผู้ป่วย CLL ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ibrutinib และมีการกลายพันธุ์ BTK C481S
ยาภูมิคุ้มกันบำบัด/ยาปรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน (Cancer Immunotherapy/Immunomodulating Agent)
Lenalidomide
Lenalidomide เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน โดยใช้ได้ในผู้ป่วยทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 หากผู้ป่วยยังไม่เคยได้รับ lenalidomide มาก่อน
Monoclonal Antibodies
Alemtuzumab
Alemtuzumab เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ซึ่งมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษา หลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน สามารถใช้ร่วมกับ rituximab ได้ โดยยานี้มีประสิทธิภาพลดลงในผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองโตขนาดใหญ่ที่มีขนาด >5 ซม.
Obinutuzumab
Obinutuzumab เป็นแอนติบอดีชนิด humanized type II ที่ผ่านการปรับแต่งโครงสร้างน้ำตาล (glycoengineered) และออกฤทธิ์จำเพาะต่อ CD20 ได้รับการรับรองให้ใช้เป็นยาเดี่ยว (monotherapy) ในผู้ป่วย CLL ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษา ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ในกรณีที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว
นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ซึ่งมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน การใช้ร่วมกับ chlorambucil เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ
Rituximab
Rituximab ใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ (เช่น fludarabine, venetoclax, idelalisib เป็นต้น) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยสามารถใช้เป็นการรักษาเริ่มต้น (first-line) การรักษาลำดับที่สอง (second-line) หรือการรักษาในลำดับถัดไป (subsequent-line) รวมถึงใช้ในผู้ป่วยที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
ยาต้านมะเร็งชนิดอื่น
Duvelisib
Duvelisib เป็นยาที่ยับยั้งเอนไซม์ phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ชนิด delta และ gamma (PI3Kδ/γ) เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
Idelalisib
Idelalisib เป็นยาที่ยับยั้ง phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3Kδ inhibitor) เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
Lisocabtagene maraleucel
Lisocabtagene maraleucel เป็นภูมิคุ้มกันบำบัดด้วย T-cell ของผู้ป่วยเองที่ผ่านการดัดแปลงทางพันธุกรรม (genetically modified autologous T-cell immunotherapy) โดยมุ่งเป้าต่อ CD19 และให้ในรูปแบบของ T-cell ที่มี chimeric antigen receptor (CAR) ซึ่งประกอบด้วยส่วนของ CD8 และ CD4 T-cell ในสัดส่วนที่กำหนด เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
Venetoclax
Venetoclax เป็นยาที่ยับยั้งโปรตีน BCL-2 ซึ่งมีบทบาทในการป้องกันการตายของเซลล์ (anti-apoptotic protein) โดยออกฤทธิ์แบบจำเพาะ เป็นหนึ่งในสูตรการรักษาเริ่มต้นที่แนะนำสำหรับผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 เมื่อใช้ร่วมกับ obinutuzumab นอกจากนี้ยังเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไปในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม เมื่อใช้ร่วมกับ obinutuzumab สามารถใช้ร่วมกับ rituximab ได้เช่นกัน
สูตรการรักษาแบบผสม (Combination regimens)
สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม B-cell lymphoma 2 (BCL2) inhibitor เป็นส่วนประกอบ
สูตร venetoclax ร่วมกับยา anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) ได้แก่ obinutuzumab หรือ rituximab เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้น (first-line; เมื่อใช้ร่วมกับ obinutuzumab) การรักษาลำดับที่สอง หรือการรักษาในลำดับถัดไป ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม เมื่อโรคกลับเป็นซ้ำหลังจากอยู่ในระยะสงบและผู้ป่วยเคยได้รับ venetoclax เป็นการรักษาเริ่มต้นมาก่อน
สูตร venetoclax ร่วมกับ acalabrutinib โดยอาจใช้ร่วมกับหรือไม่ร่วมกับ obinutuzumab เป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53
สูตร venetoclax ร่วมกับ ibrutinib เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้น การรักษาลำดับที่สอง และการรักษาในลำดับถัดไป ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53
สูตรการรักษาร่วมที่ใช้ Bendamustine ร่วมกับยา Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb)
ตัวอย่างสูตรการรักษา: Bendamustine ร่วมกับ obinutuzumab และ Bendamustine ร่วมกับ rituximab
สูตร bendamustine ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยใช้ในผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ ในกรณีที่ไม่สามารถใช้สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว สูตร bendamustine ร่วมกับ rituximab เป็นทางเลือกในการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไปสำหรับผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยเฉพาะผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ และมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน สูตรการรักษานี้พบว่าสามารถช่วยยืดระยะเวลาการควบคุมโรคโดยไม่เกิดการดำเนินโรค (progression-free survival; PFS) ได้ดีกว่าการใช้ bendamustine เดี่ยว
FCR (Fludarabine ร่วมกับ Cyclophosphamide และ Rituximab)
สูตร Fludarabine ร่วมกับ Cyclophosphamide และ Rituximab (FCR) เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษา ซึ่งมีสุขภาพร่างกายโดยรวมดี มีการกลายพันธุ์ของ IGHV เป็นบวก ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุ <65 ปี และไม่มีโรคร่วมที่สำคัญ นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุ <65 ปี ไม่มีโรคร่วมที่สำคัญ และมีโรคกลับเป็นซ้ำ (relapsed disease) หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน สูตร FCR อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่ยังไม่เคยได้รับการรักษาและมีระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันที่เหมาะสม หรือในผู้ป่วยโรคกลับเป็นซ้ำที่มีข้อบ่งชี้ในการเริ่มการรักษา นอกจากนี้อาจใช้เป็นแนวทางเพื่อลดปริมาณเซลล์มะเร็งก่อนการรักษาด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic cell therapy)
สูตรการรักษาที่ใช้ High-dose Methylprednisolone (HDMP) ร่วมกับ Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb)
สูตร High-dose Methylprednisolone (HDMP) ร่วมกับ obinutuzumab เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ในกรณีที่ไม่สามารถใช้สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน หากพิจารณาใช้ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ ควรประเมินให้แน่ใจว่าประโยชน์ที่คาดว่าจะได้รับจากการรักษามีมากกว่าผลลัพธ์หรือความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการรักษา
สูตรการรักษาที่ใช้ Ibrutinib ร่วมกับ Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb)
ตัวอย่างสูตรการรักษา: Ibrutinib ร่วมกับ obinutuzumab และ Ibrutinib ร่วมกับ rituximab
สูตร ibrutinib ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53
สูตรการรักษาร่วมที่ใช้ Obinutuzumab เป็นหลัก (Obinutuzumab-based Combinations)
Obinutuzumab ร่วมกับ Chlorambucil
สูตร obinutuzumab ร่วมกับ chlorambucil เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยใช้ในผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ และมีการกลายพันธุ์ของ IGHV ในกรณีที่ไม่สามารถใช้สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว สูตรนี้พบว่าเพิ่มอัตราการตอบสนองสมบูรณ์ (complete response) และอัตราการตอบสนองโดยรวม (overall response rate) รวมถึงช่วยให้สามารถควบคุมโรคในระดับโรคเหลือค้างต่ำ (minimal residual disease; MRD) ได้ดีขึ้น
Acalabrutinib ร่วมกับ Obinutuzumab
สูตร acalabrutinib ร่วมกับ obinutuzumab เป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม
Venetoclax ร่วมกับ Obinutuzumab
สูตร venetoclax ร่วมกับ obinutuzumab เป็นสูตรที่แนะนำเป็นอันดับต้นสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไปในผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ในกรณีที่โรคกลับเป็นซ้ำหลังจากอยู่ในระยะสงบ และผู้ป่วยเคยได้รับ venetoclax เป็นการรักษาเริ่มต้นมาก่อน
สูตรการรักษาร่วมที่ใช้ Rituximab (Rituximab-based Combinations)
การใช้ rituximab ร่วมกับ alemtuzumab เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ซึ่งมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษา หลังจากได้รับสูตรที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน การใช้ rituximab ร่วมกับ ibrutinib เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุ <65 ปี และไม่มีโรคร่วมที่สำคัญ การใช้ rituximab ร่วมกับ idelalisib เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ในกรณีที่ไม่สามารถใช้ทางเลือกอื่นได้ และยังใช้ได้ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน การใช้ lenalidomide อาจใช้ร่วมกับหรือไม่ร่วมกับ rituximab เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรดังกล่าวข้างต้นมาก่อน
การรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (Second-line or Subsequent-line Therapy)
ภาวะโรคกลับเป็นซ้ำ หมายถึง การที่โรคมีการดำเนินหรือกลับมาแย่ลงหลังจากผู้ป่วยเคยตอบสนองต่อการรักษา ไม่ว่าจะเป็นการตอบสนองสมบูรณ์หรือบางส่วน โดยเกิดขึ้น ตั้งแต่ ≥6 เดือนหลังการรักษาครั้งแรก ภาวะโรคดื้อต่อการรักษา หมายถึง การที่ผู้ป่วย ไม่สามารถตอบสนองต่อการรักษาได้ตั้งแต่แรก หรือมีโรคดำเนินต่อเนื่องภายใน 6 เดือนหลังได้รับยาครั้งสุดท้าย
การรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (Second-line or Subsequent-line Therapy)
การเลือกสูตรการรักษาในลำดับที่สองหรือถัดไปขึ้นอยู่กับการมีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุของผู้ป่วย และการมีโรคร่วม
ในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรการรักษาที่แนะนำ ได้แก่ acalabrutinib, pirtobrutinib (ในผู้ป่วยที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อการรักษาด้วย covalent BTK inhibitor มาก่อน), venetoclax ร่วมกับ obinutuzumab และ zanubrutinib
สูตรอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ ibrutinib, venetoclax, venetoclax ร่วมกับ ibrutinib และ venetoclax ร่วมกับ rituximab หรือร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody อื่น ๆ
การใช้ acalabrutinib, zanubrutinib และ ibrutinib แบบต่อเนื่อง แนะนำในผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังจากระยะสงบมากกว่า 36 เดือน
ในผู้ป่วย CLL ที่ มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรที่แนะนำ ได้แก่ acalabrutinib, pirtobrutinib (ในผู้ป่วยที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อ covalent BTK inhibitor มาก่อน), venetoclax ร่วมกับ obinutuzumab, venetoclax และ zanubrutinib
สูตรอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ ibrutinib, venetoclax ร่วมกับ ibrutinib และ venetoclax ร่วมกับ rituximab ในบางกรณีพิเศษ อาจใช้ venetoclax ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody อื่น ๆ ได้ เช่น ในผู้ป่วยที่โรคกลับเป็นซ้ำหลังจากเคยเข้าสู่ระยะสงบแล้วและเคยได้รับการรักษาด้วยสูตรดังกล่าวมาก่อน
การรักษาในกรณีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
ในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรการรักษาที่แนะนำ ได้แก่ Lisocabtagene maraleucel² และ Pirtobrutinib² (ในกรณีที่ยังไม่เคยได้รับยานี้มาก่อน)
สูตรการรักษาอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ Bendamustine ร่วมกับ Rituximab²˒⁴, Duvelisib², FCR², HDMP ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (Obinutuzumab หรือ Rituximab)³, Idelalisib ± Rituximab², Lenalidomide ± Rituximab² และ Obinutuzumab²
ในผู้ป่วย CLL ที่ มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรที่แนะนำ ได้แก่ Lisocabtagene maraleucel² และ Pirtobrutinib² (ในกรณีที่ยังไม่เคยได้รับมาก่อน)
สูตรการรักษาอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ Alemtuzumab ± Rituximab², Duvelisib², HDMP ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (Obinutuzumab หรือ Rituximab)², Idelalisib ± Rituximab² และ Lenalidomide ± Rituximab²
¹ จัดอยู่ในระดับหลักฐาน Category 1 ตาม NCCN
² จัดอยู่ในระดับ Category 2A ตาม NCCN
³ จัดอยู่ในระดับ Category 2B ตาม NCCN
⁴ จัดอยู่ในระดับ Category 2B ตาม NCCN สำหรับผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ
การรักษาประคับประคอง (Supportive Therapy)
Autoimmune Cytopenias
ภาวะที่พบบ่อยในผู้ป่วย CLL ได้แก่ ภาวะโลหิตจางจากภูมิคุ้มกัน (autoimmune hemolytic anemia), ภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากภูมิคุ้มกัน (immune-mediated thrombocytopenia หรือ immune thrombocytopenic purpura) และภาวะ pure red blood cell aplasia ภาวะ immune thrombocytopenic purpura
ภาวะ immune thrombocytopenic purpura มีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่แย่ลงในผู้ป่วย CLL โดยการรักษาเริ่มต้นใช้ corticosteroids เป็นหลัก หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อ corticosteroids อาจพิจารณาการรักษาเพิ่มเติม ได้แก่ การตัดม้าม (splenectomy), rituximab, intravenous immunoglobulin (IVIg) หรือ cyclosporin และในกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาดังกล่าวรวมถึงการตัดม้าม สเตียรอยด์ และ IVIg อาจพิจารณาใช้ romiplostim, eltrombopag หรือการรักษาด้วยยากลุ่ม BTK inhibitor ต่อไป
การติดเชื้อและการติดเชื้อซ้ำ
การป้องกันภาวะแทรกซ้อนจาก การติดเชื้อ และ การติดเชื้อซ้ำ แนะนำให้ใช้ intravenous immunoglobulin (IVIg), การให้ยาป้องกันการติดเชื้อ (anti-infective prophylaxis) และการฉีดวัคซีน ตามความเหมาะสม
แนะนำให้รับวัคซีน ไข้หวัดใหญ่ประจำปี (หลีกเลี่ยงวัคซีนชนิดเชื้อเป็น) และวัคซีน pneumococcal polysaccharide (PPSV23) ทุก 5 ปี หรือปรับตามระดับภูมิคุ้มกันจากการตรวจ serology เพื่อคงระดับแอนติบอดีที่ป้องกันโรคได้
แนะนำให้ใช้วัคซีนป้องกันโรคงูสวัดชนิดไม่ใช่เชื้อเป็น (recombinant adjuvanted zoster vaccine) ในผู้ป่วยที่ยังไม่เคยได้รับการรักษา หรือผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย BTK inhibitor
ควรพิจารณาการให้วัคซีน COVID-19 ในผู้ป่วย CLL ทุกราย และอาจพิจารณาการป้องกันก่อนสัมผัสเชื้อด้วย tixagevimab และ cilgavimab
การให้ immunoglobulin replacement therapy (แบบฉีดใต้ผิวหนังรายเดือนหรือ IVIg) อาจพิจารณาในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อรุนแรงหรือเป็นซ้ำ แม้ได้รับยาปฏิชีวนะป้องกันแล้ว
การป้องกันเชื้อไวรัส herpes virus ด้วย acyclovir และการป้องกันปอดอักเสบจากการติดเชื้อรา Pneumocystis ด้วย sulfamethoxazole/trimethoprim แนะนำในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูง เช่น ผู้ที่ได้รับ duvelisib หรือ idelalisib, purine analog, หรือ bendamustine-based chemoimmunotherapy และ/หรือ alemtuzumab
การติดเชื้อซ้ำจาก Cytomegalovirus
ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย alemtuzumab, idelalisib หรือ fludarabine-based chemoimmunotherapy มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิด การติดเชื้อซ้ำของ cytomegalovirus (CMV reactivation) อาจพิจารณาให้การป้องกันด้วย ganciclovir ในผู้ป่วยที่มีปริมาณไวรัสเพิ่มขึ้นระหว่างการรักษา ควรติดตามปริมาณไวรัสด้วยการตรวจ quantitative polymerase chain reaction (PCR) ทุก 2–3 สัปดาห์ เพื่อประเมินระดับ CMV viremia และเฝ้าระวังการติดเชื้อซ้ำอย่างใกล้ชิด
ไวรัสตับอักเสบบี (Hepatitis B Virus; HBV)
ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย anti-CD20 monoclonal antibodies, alemtuzumab, ibrutinib และ idelalisib มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิด การติดเชื้อซ้ำของไวรัสตับอักเสบบี แนะนำให้ใช้การป้องกันด้วย entecavir ในผู้ป่วยที่ได้รับยากดภูมิคุ้มกันหรือเคมีบำบัดแบบ cytotoxic ซึ่งมีผลตรวจเข้าได้กับภาวะเสี่ยง ได้แก่ HBsAg positive, หรือ HBsAg negative แต่ HBcAb positive, หรือมี HBsAb สูงร่วมกับ HBV DNA ที่เพิ่มขึ้น ควรหลีกเลี่ยงการใช้ lamivudine เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดการดื้อยาได้สูง สามารถใช้ adefovir, telbivudine หรือ tenofovir เป็นทางเลือกได้ ควรติดตามระดับไวรัสด้วยการตรวจ PCR ทุก 1 เดือนระหว่างการรักษา และทุก 3 เดือนหลังจบการรักษา และควรให้การป้องกันต่อเนื่องจนถึง 12 เดือนหลังสิ้นสุดการรักษา
Richter’s Transformation
ภาวะ Richter’s transformation คือการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาของ CLL ไปเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดรุนแรงมากขึ้น เช่น diffuse large B-cell lymphoma หรือ Hodgkin lymphoma
การรักษาด้วย chemoimmunotherapy อาจใช้สูตรต่าง ๆ ได้แก่ OFAR (Oxaliplatin, Fludarabine, Cytarabine, Rituximab), hyper-CVAD (Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone สลับกับ high-dose Methotrexate และ Cytarabine) ร่วมกับ Rituximab, DA-EPOCH-R (Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin ร่วมกับ Rituximab), R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) และอาจใช้ Venetoclax ร่วมกับ R-CHOP ได้
ในผู้ป่วยที่เคยได้รับ rituximab แบบฉีดเข้าหลอดเลือดดำครบขนาดแล้ว สามารถใช้ rituximab แบบฉีดใต้ผิวหนังร่วมกับ human recombinant hyaluronidase ได้
ในผู้ป่วยที่ดื้อต่อเคมีบำบัด หรือมีการกลายพันธุ์ del(17p) หรือ TP53 ที่ไม่สามารถรับ chemoimmunotherapy ได้ อาจพิจารณาใช้ nivolumab ± ibrutinib หรือ pembrolizumab ± ibrutinib
นอกจากนี้ อาจพิจารณา การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic cell transplant) ในผู้ป่วยที่ยังตอบสนองต่อเคมีบำบัดในภาวะ CLL ที่มีการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งชนิดรุนแรงแล้ว
Tumor flare reaction
ภาวะ tumor flare reaction เป็นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้น โดยมีอาการร่วม ได้แก่ ม้ามโต, ไข้, ผื่น, ต่อมน้ำเหลืองโตและกดเจ็บ, ภาวะลิมโฟไซต์สูง (lymphocytosis) และปวดกระดูก ภาวะนี้มักพบในผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม immunomodulating agents เช่น lenalidomide และยากลุ่ม kinase inhibitors เช่น ibrutinib และ idelalisib
การรักษาแนะนำให้ใช้ corticosteroids เพื่อควบคุมการอักเสบและลดขนาดต่อมน้ำเหลือง ในผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองโตมาก (>5 ซม.) อาจพิจารณาให้ steroid prophylaxis ก่อนเริ่มการรักษาด้วย lenalidomide หากมีอาการคันร่วมกับผื่น สามารถใช้ antihistamines เพื่อบรรเทาอาการได้
Tumor Lysis Syndrome
Tumor lysis syndrome เป็นภาวะที่เกิดจากการทำลายเซลล์อย่างรวดเร็วภายหลังการให้เคมีบำบัด ส่งผลให้เกิด ต่อมน้ำเหลืองโตมาก, ภาวะกรดยูริกในเลือดสูง (hyperuricemia), โพแทสเซียมสูง (hyperkalemia), ฟอสเฟตสูง (hyperphosphatemia), แคลเซียมต่ำ (hypocalcemia) และ LDH สูง ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะไตวายเฉียบพลันได้
หากไม่ได้รับการรักษา อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรง ได้แก่ ไตวายเฉียบพลัน, หัวใจเต้นผิดจังหวะ, ชัก, อัมพาต และอาจเสียชีวิตได้ การป้องกันก่อนให้เคมีบำบัด (Prophylaxis) แนะนำในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยา เช่น lenalidomide, obinutuzumab, venetoclax และสูตร chemoimmunotherapy
การพิจารณาป้องกันควรทำในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยง ได้แก่
ภาวะ venous thromboembolism (VTE) มีความสัมพันธ์กับการใช้ lenalidomide ในผู้ป่วย CLL แนะนำการป้องกันด้วย aspirin ในผู้ป่วยที่มีจำนวนเกล็ดเลือด ≥50 × 10¹²/L ไม่แนะนำให้ให้ยาป้องกัน VTE เพิ่มเติมในผู้ป่วยที่กำลังได้รับ ยาต้านการแข็งตัวของเลือดอยู่แล้ว เช่น warfarin
Bendamustine
สามารถพิจารณาใช้ bendamustine ร่วมกับ rituximab เป็นทางเลือกในการรักษาในผู้ป่วย CLL ที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือดื้อการรักษา ภายหลังได้รับการรักษาที่มี BTK inhibitor หรือ BCL2 inhibitor มาก่อนโดยเหมาะสำหรับผู้ป่วยที่ ไม่พบ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 และสามารถใช้ได้ โดยไม่ขึ้นกับอายุหรือโรคร่วม
Chronic Lymphocytic Leukemia_ManagementChlorambucil
Chlorambucil ร่วมกับ obinutuzumab อาจพิจารณาใช้เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ในกรณีที่ไม่สามารถเข้าถึงสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือในกรณีที่จำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว
ยากลุ่ม Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) inhibitors
Acalabrutinib
Acalabrutinib เป็นยากลุ่ม BTK inhibitor รุ่นที่ 2 โดยแนะนำให้เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สามารถใช้ร่วมกับ obinutuzumab ได้ และยังเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาในลำดับถัดไป (second-line หรือการรักษาหลังจากเคยได้รับการรักษามาก่อน) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ไม่แนะนำให้ใช้ acalabrutinib ในผู้ป่วย CLL ที่มีการกลายพันธุ์ BTK C481S และไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ibrutinib มาก่อน
Ibrutinib
Ibrutinib เป็นยาในกลุ่ม ตัวยับยั้ง Bruton’s tyrosine kinase แบบออกฤทธิ์ถาวร (irreversible BTK inhibitor) ซึ่งยับยั้งการเคลื่อนที่ การอยู่รอด และการเพิ่มจำนวนของเซลล์ CLL ใช้เป็นการรักษาเริ่มต้น (first-line) การรักษาลำดับที่สอง (second-line) และการรักษาในลำดับถัดไป (subsequent-line) ) สำหรับผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม สามารถพิจารณาให้ ร่วมกับ obinutuzumab, rituximab หรือ venetoclax ได้
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib เป็นยากลุ่ม BTK inhibitor รุ่นที่ 3 ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง BTK แบบไม่เกิดพันธะถาวร (noncovalent BTK inhibitor) เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (second-line หรือ subsequent-line therapy) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยใช้ในผู้ป่วยที่โรคดื้อต่อการรักษา หรือไม่สามารถทนต่อการรักษาด้วยสูตรยาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor มาก่อน นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน โดยใช้ได้ในผู้ป่วยทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 หากผู้ป่วยยังไม่เคยได้รับ pirtobrutinib มาก่อน
Zanubrutinib
Zanubrutinib เป็นยากลุ่ม BTK inhibitor รุ่นที่ 2 โดยเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีข้อห้ามใช้ยากลุ่ม BTK inhibitor ชนิดอื่น นอกจากนี้ยังเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (second-line หรือ subsequent-line therapy) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ไม่แนะนำให้ใช้ zanubrutinib ในผู้ป่วย CLL ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ibrutinib และมีการกลายพันธุ์ BTK C481S
ยาภูมิคุ้มกันบำบัด/ยาปรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน (Cancer Immunotherapy/Immunomodulating Agent)
Lenalidomide
Lenalidomide เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน โดยใช้ได้ในผู้ป่วยทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 หากผู้ป่วยยังไม่เคยได้รับ lenalidomide มาก่อน
Monoclonal Antibodies
Alemtuzumab
Alemtuzumab เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ซึ่งมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษา หลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน สามารถใช้ร่วมกับ rituximab ได้ โดยยานี้มีประสิทธิภาพลดลงในผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองโตขนาดใหญ่ที่มีขนาด >5 ซม.
Obinutuzumab
Obinutuzumab เป็นแอนติบอดีชนิด humanized type II ที่ผ่านการปรับแต่งโครงสร้างน้ำตาล (glycoengineered) และออกฤทธิ์จำเพาะต่อ CD20 ได้รับการรับรองให้ใช้เป็นยาเดี่ยว (monotherapy) ในผู้ป่วย CLL ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษา ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ในกรณีที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว
นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ซึ่งมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน การใช้ร่วมกับ chlorambucil เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ
Rituximab
Rituximab ใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ (เช่น fludarabine, venetoclax, idelalisib เป็นต้น) ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยสามารถใช้เป็นการรักษาเริ่มต้น (first-line) การรักษาลำดับที่สอง (second-line) หรือการรักษาในลำดับถัดไป (subsequent-line) รวมถึงใช้ในผู้ป่วยที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
ยาต้านมะเร็งชนิดอื่น
Duvelisib
Duvelisib เป็นยาที่ยับยั้งเอนไซม์ phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ชนิด delta และ gamma (PI3Kδ/γ) เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
Idelalisib
Idelalisib เป็นยาที่ยับยั้ง phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3Kδ inhibitor) เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
Lisocabtagene maraleucel
Lisocabtagene maraleucel เป็นภูมิคุ้มกันบำบัดด้วย T-cell ของผู้ป่วยเองที่ผ่านการดัดแปลงทางพันธุกรรม (genetically modified autologous T-cell immunotherapy) โดยมุ่งเป้าต่อ CD19 และให้ในรูปแบบของ T-cell ที่มี chimeric antigen receptor (CAR) ซึ่งประกอบด้วยส่วนของ CD8 และ CD4 T-cell ในสัดส่วนที่กำหนด เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
Venetoclax
Venetoclax เป็นยาที่ยับยั้งโปรตีน BCL-2 ซึ่งมีบทบาทในการป้องกันการตายของเซลล์ (anti-apoptotic protein) โดยออกฤทธิ์แบบจำเพาะ เป็นหนึ่งในสูตรการรักษาเริ่มต้นที่แนะนำสำหรับผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 เมื่อใช้ร่วมกับ obinutuzumab นอกจากนี้ยังเป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไปในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม เมื่อใช้ร่วมกับ obinutuzumab สามารถใช้ร่วมกับ rituximab ได้เช่นกัน
สูตรการรักษาแบบผสม (Combination regimens)
สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม B-cell lymphoma 2 (BCL2) inhibitor เป็นส่วนประกอบ
สูตร venetoclax ร่วมกับยา anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) ได้แก่ obinutuzumab หรือ rituximab เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้น (first-line; เมื่อใช้ร่วมกับ obinutuzumab) การรักษาลำดับที่สอง หรือการรักษาในลำดับถัดไป ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม เมื่อโรคกลับเป็นซ้ำหลังจากอยู่ในระยะสงบและผู้ป่วยเคยได้รับ venetoclax เป็นการรักษาเริ่มต้นมาก่อน
สูตร venetoclax ร่วมกับ acalabrutinib โดยอาจใช้ร่วมกับหรือไม่ร่วมกับ obinutuzumab เป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53
สูตร venetoclax ร่วมกับ ibrutinib เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้น การรักษาลำดับที่สอง และการรักษาในลำดับถัดไป ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53
สูตรการรักษาร่วมที่ใช้ Bendamustine ร่วมกับยา Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb)
ตัวอย่างสูตรการรักษา: Bendamustine ร่วมกับ obinutuzumab และ Bendamustine ร่วมกับ rituximab
สูตร bendamustine ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยใช้ในผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ ในกรณีที่ไม่สามารถใช้สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว สูตร bendamustine ร่วมกับ rituximab เป็นทางเลือกในการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไปสำหรับผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยเฉพาะผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ และมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน สูตรการรักษานี้พบว่าสามารถช่วยยืดระยะเวลาการควบคุมโรคโดยไม่เกิดการดำเนินโรค (progression-free survival; PFS) ได้ดีกว่าการใช้ bendamustine เดี่ยว
FCR (Fludarabine ร่วมกับ Cyclophosphamide และ Rituximab)
สูตร Fludarabine ร่วมกับ Cyclophosphamide และ Rituximab (FCR) เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษา ซึ่งมีสุขภาพร่างกายโดยรวมดี มีการกลายพันธุ์ของ IGHV เป็นบวก ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุ <65 ปี และไม่มีโรคร่วมที่สำคัญ นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุ <65 ปี ไม่มีโรคร่วมที่สำคัญ และมีโรคกลับเป็นซ้ำ (relapsed disease) หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน สูตร FCR อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่ยังไม่เคยได้รับการรักษาและมีระดับความสามารถในการใช้ชีวิตประจำวันที่เหมาะสม หรือในผู้ป่วยโรคกลับเป็นซ้ำที่มีข้อบ่งชี้ในการเริ่มการรักษา นอกจากนี้อาจใช้เป็นแนวทางเพื่อลดปริมาณเซลล์มะเร็งก่อนการรักษาด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic cell therapy)
สูตรการรักษาที่ใช้ High-dose Methylprednisolone (HDMP) ร่วมกับ Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb)
สูตร High-dose Methylprednisolone (HDMP) ร่วมกับ obinutuzumab เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ในกรณีที่ไม่สามารถใช้สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน หากพิจารณาใช้ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ ควรประเมินให้แน่ใจว่าประโยชน์ที่คาดว่าจะได้รับจากการรักษามีมากกว่าผลลัพธ์หรือความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการรักษา
สูตรการรักษาที่ใช้ Ibrutinib ร่วมกับ Anti-CD20 monoclonal antibody (mAb)
ตัวอย่างสูตรการรักษา: Ibrutinib ร่วมกับ obinutuzumab และ Ibrutinib ร่วมกับ rituximab
สูตร ibrutinib ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53
สูตรการรักษาร่วมที่ใช้ Obinutuzumab เป็นหลัก (Obinutuzumab-based Combinations)
Obinutuzumab ร่วมกับ Chlorambucil
สูตร obinutuzumab ร่วมกับ chlorambucil เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยใช้ในผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ และมีการกลายพันธุ์ของ IGHV ในกรณีที่ไม่สามารถใช้สูตรการรักษาที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor หรือมีข้อห้ามใช้ยาเหล่านี้ หรือจำเป็นต้องลดปริมาณเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว สูตรนี้พบว่าเพิ่มอัตราการตอบสนองสมบูรณ์ (complete response) และอัตราการตอบสนองโดยรวม (overall response rate) รวมถึงช่วยให้สามารถควบคุมโรคในระดับโรคเหลือค้างต่ำ (minimal residual disease; MRD) ได้ดีขึ้น
Acalabrutinib ร่วมกับ Obinutuzumab
สูตร acalabrutinib ร่วมกับ obinutuzumab เป็นหนึ่งในทางเลือกที่แนะนำสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม
Venetoclax ร่วมกับ Obinutuzumab
สูตร venetoclax ร่วมกับ obinutuzumab เป็นสูตรที่แนะนำเป็นอันดับต้นสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกสำหรับการรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไปในผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 โดยไม่ขึ้นกับอายุและการมีโรคร่วม ในกรณีที่โรคกลับเป็นซ้ำหลังจากอยู่ในระยะสงบ และผู้ป่วยเคยได้รับ venetoclax เป็นการรักษาเริ่มต้นมาก่อน
สูตรการรักษาร่วมที่ใช้ Rituximab (Rituximab-based Combinations)
การใช้ rituximab ร่วมกับ alemtuzumab เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ซึ่งมีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษา หลังจากได้รับสูตรที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน การใช้ rituximab ร่วมกับ ibrutinib เป็นหนึ่งในทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วย CLL ที่ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุ <65 ปี และไม่มีโรคร่วมที่สำคัญ การใช้ rituximab ร่วมกับ idelalisib เป็นทางเลือกสำหรับการรักษาเริ่มต้นในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ในกรณีที่ไม่สามารถใช้ทางเลือกอื่นได้ และยังใช้ได้ในผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน การใช้ lenalidomide อาจใช้ร่วมกับหรือไม่ร่วมกับ rituximab เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย CLL ทั้งที่มีและไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 ที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรดังกล่าวข้างต้นมาก่อน
การรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (Second-line or Subsequent-line Therapy)
ภาวะโรคกลับเป็นซ้ำ หมายถึง การที่โรคมีการดำเนินหรือกลับมาแย่ลงหลังจากผู้ป่วยเคยตอบสนองต่อการรักษา ไม่ว่าจะเป็นการตอบสนองสมบูรณ์หรือบางส่วน โดยเกิดขึ้น ตั้งแต่ ≥6 เดือนหลังการรักษาครั้งแรก ภาวะโรคดื้อต่อการรักษา หมายถึง การที่ผู้ป่วย ไม่สามารถตอบสนองต่อการรักษาได้ตั้งแต่แรก หรือมีโรคดำเนินต่อเนื่องภายใน 6 เดือนหลังได้รับยาครั้งสุดท้าย
การรักษาลำดับที่สองหรือการรักษาในลำดับถัดไป (Second-line or Subsequent-line Therapy)
การเลือกสูตรการรักษาในลำดับที่สองหรือถัดไปขึ้นอยู่กับการมีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 อายุของผู้ป่วย และการมีโรคร่วม
ในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรการรักษาที่แนะนำ ได้แก่ acalabrutinib, pirtobrutinib (ในผู้ป่วยที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อการรักษาด้วย covalent BTK inhibitor มาก่อน), venetoclax ร่วมกับ obinutuzumab และ zanubrutinib
สูตรอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ ibrutinib, venetoclax, venetoclax ร่วมกับ ibrutinib และ venetoclax ร่วมกับ rituximab หรือร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody อื่น ๆ
การใช้ acalabrutinib, zanubrutinib และ ibrutinib แบบต่อเนื่อง แนะนำในผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังจากระยะสงบมากกว่า 36 เดือน
ในผู้ป่วย CLL ที่ มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรที่แนะนำ ได้แก่ acalabrutinib, pirtobrutinib (ในผู้ป่วยที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อ covalent BTK inhibitor มาก่อน), venetoclax ร่วมกับ obinutuzumab, venetoclax และ zanubrutinib
สูตรอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ ibrutinib, venetoclax ร่วมกับ ibrutinib และ venetoclax ร่วมกับ rituximab ในบางกรณีพิเศษ อาจใช้ venetoclax ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody อื่น ๆ ได้ เช่น ในผู้ป่วยที่โรคกลับเป็นซ้ำหลังจากเคยเข้าสู่ระยะสงบแล้วและเคยได้รับการรักษาด้วยสูตรดังกล่าวมาก่อน
การรักษาในกรณีโรคกลับเป็นซ้ำหรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังจากได้รับสูตรที่มียากลุ่ม BTK inhibitor และ BCL2 inhibitor มาก่อน
ในผู้ป่วย CLL ที่ ไม่มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรการรักษาที่แนะนำ ได้แก่ Lisocabtagene maraleucel² และ Pirtobrutinib² (ในกรณีที่ยังไม่เคยได้รับยานี้มาก่อน)
สูตรการรักษาอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ Bendamustine ร่วมกับ Rituximab²˒⁴, Duvelisib², FCR², HDMP ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (Obinutuzumab หรือ Rituximab)³, Idelalisib ± Rituximab², Lenalidomide ± Rituximab² และ Obinutuzumab²
ในผู้ป่วย CLL ที่ มีความผิดปกติ del(17p) หรือการกลายพันธุ์ของ TP53 สูตรที่แนะนำ ได้แก่ Lisocabtagene maraleucel² และ Pirtobrutinib² (ในกรณีที่ยังไม่เคยได้รับมาก่อน)
สูตรการรักษาอื่นที่สามารถใช้ได้ ได้แก่ Alemtuzumab ± Rituximab², Duvelisib², HDMP ร่วมกับ anti-CD20 monoclonal antibody (Obinutuzumab หรือ Rituximab)², Idelalisib ± Rituximab² และ Lenalidomide ± Rituximab²
¹ จัดอยู่ในระดับหลักฐาน Category 1 ตาม NCCN
² จัดอยู่ในระดับ Category 2A ตาม NCCN
³ จัดอยู่ในระดับ Category 2B ตาม NCCN
⁴ จัดอยู่ในระดับ Category 2B ตาม NCCN สำหรับผู้ป่วยอายุ ≥65 ปี หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 65 ปีที่มีโรคร่วมสำคัญ
การรักษาประคับประคอง (Supportive Therapy)
Autoimmune Cytopenias
ภาวะที่พบบ่อยในผู้ป่วย CLL ได้แก่ ภาวะโลหิตจางจากภูมิคุ้มกัน (autoimmune hemolytic anemia), ภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากภูมิคุ้มกัน (immune-mediated thrombocytopenia หรือ immune thrombocytopenic purpura) และภาวะ pure red blood cell aplasia ภาวะ immune thrombocytopenic purpura
ภาวะ immune thrombocytopenic purpura มีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่แย่ลงในผู้ป่วย CLL โดยการรักษาเริ่มต้นใช้ corticosteroids เป็นหลัก หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อ corticosteroids อาจพิจารณาการรักษาเพิ่มเติม ได้แก่ การตัดม้าม (splenectomy), rituximab, intravenous immunoglobulin (IVIg) หรือ cyclosporin และในกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาดังกล่าวรวมถึงการตัดม้าม สเตียรอยด์ และ IVIg อาจพิจารณาใช้ romiplostim, eltrombopag หรือการรักษาด้วยยากลุ่ม BTK inhibitor ต่อไป
การติดเชื้อและการติดเชื้อซ้ำ
การป้องกันภาวะแทรกซ้อนจาก การติดเชื้อ และ การติดเชื้อซ้ำ แนะนำให้ใช้ intravenous immunoglobulin (IVIg), การให้ยาป้องกันการติดเชื้อ (anti-infective prophylaxis) และการฉีดวัคซีน ตามความเหมาะสม
แนะนำให้รับวัคซีน ไข้หวัดใหญ่ประจำปี (หลีกเลี่ยงวัคซีนชนิดเชื้อเป็น) และวัคซีน pneumococcal polysaccharide (PPSV23) ทุก 5 ปี หรือปรับตามระดับภูมิคุ้มกันจากการตรวจ serology เพื่อคงระดับแอนติบอดีที่ป้องกันโรคได้
แนะนำให้ใช้วัคซีนป้องกันโรคงูสวัดชนิดไม่ใช่เชื้อเป็น (recombinant adjuvanted zoster vaccine) ในผู้ป่วยที่ยังไม่เคยได้รับการรักษา หรือผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย BTK inhibitor
ควรพิจารณาการให้วัคซีน COVID-19 ในผู้ป่วย CLL ทุกราย และอาจพิจารณาการป้องกันก่อนสัมผัสเชื้อด้วย tixagevimab และ cilgavimab
การให้ immunoglobulin replacement therapy (แบบฉีดใต้ผิวหนังรายเดือนหรือ IVIg) อาจพิจารณาในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อรุนแรงหรือเป็นซ้ำ แม้ได้รับยาปฏิชีวนะป้องกันแล้ว
การป้องกันเชื้อไวรัส herpes virus ด้วย acyclovir และการป้องกันปอดอักเสบจากการติดเชื้อรา Pneumocystis ด้วย sulfamethoxazole/trimethoprim แนะนำในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงสูง เช่น ผู้ที่ได้รับ duvelisib หรือ idelalisib, purine analog, หรือ bendamustine-based chemoimmunotherapy และ/หรือ alemtuzumab
การติดเชื้อซ้ำจาก Cytomegalovirus
ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย alemtuzumab, idelalisib หรือ fludarabine-based chemoimmunotherapy มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิด การติดเชื้อซ้ำของ cytomegalovirus (CMV reactivation) อาจพิจารณาให้การป้องกันด้วย ganciclovir ในผู้ป่วยที่มีปริมาณไวรัสเพิ่มขึ้นระหว่างการรักษา ควรติดตามปริมาณไวรัสด้วยการตรวจ quantitative polymerase chain reaction (PCR) ทุก 2–3 สัปดาห์ เพื่อประเมินระดับ CMV viremia และเฝ้าระวังการติดเชื้อซ้ำอย่างใกล้ชิด
ไวรัสตับอักเสบบี (Hepatitis B Virus; HBV)
ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย anti-CD20 monoclonal antibodies, alemtuzumab, ibrutinib และ idelalisib มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิด การติดเชื้อซ้ำของไวรัสตับอักเสบบี แนะนำให้ใช้การป้องกันด้วย entecavir ในผู้ป่วยที่ได้รับยากดภูมิคุ้มกันหรือเคมีบำบัดแบบ cytotoxic ซึ่งมีผลตรวจเข้าได้กับภาวะเสี่ยง ได้แก่ HBsAg positive, หรือ HBsAg negative แต่ HBcAb positive, หรือมี HBsAb สูงร่วมกับ HBV DNA ที่เพิ่มขึ้น ควรหลีกเลี่ยงการใช้ lamivudine เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดการดื้อยาได้สูง สามารถใช้ adefovir, telbivudine หรือ tenofovir เป็นทางเลือกได้ ควรติดตามระดับไวรัสด้วยการตรวจ PCR ทุก 1 เดือนระหว่างการรักษา และทุก 3 เดือนหลังจบการรักษา และควรให้การป้องกันต่อเนื่องจนถึง 12 เดือนหลังสิ้นสุดการรักษา
Richter’s Transformation
ภาวะ Richter’s transformation คือการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาของ CLL ไปเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดรุนแรงมากขึ้น เช่น diffuse large B-cell lymphoma หรือ Hodgkin lymphoma
การรักษาด้วย chemoimmunotherapy อาจใช้สูตรต่าง ๆ ได้แก่ OFAR (Oxaliplatin, Fludarabine, Cytarabine, Rituximab), hyper-CVAD (Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone สลับกับ high-dose Methotrexate และ Cytarabine) ร่วมกับ Rituximab, DA-EPOCH-R (Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin ร่วมกับ Rituximab), R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) และอาจใช้ Venetoclax ร่วมกับ R-CHOP ได้
ในผู้ป่วยที่เคยได้รับ rituximab แบบฉีดเข้าหลอดเลือดดำครบขนาดแล้ว สามารถใช้ rituximab แบบฉีดใต้ผิวหนังร่วมกับ human recombinant hyaluronidase ได้
ในผู้ป่วยที่ดื้อต่อเคมีบำบัด หรือมีการกลายพันธุ์ del(17p) หรือ TP53 ที่ไม่สามารถรับ chemoimmunotherapy ได้ อาจพิจารณาใช้ nivolumab ± ibrutinib หรือ pembrolizumab ± ibrutinib
นอกจากนี้ อาจพิจารณา การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic cell transplant) ในผู้ป่วยที่ยังตอบสนองต่อเคมีบำบัดในภาวะ CLL ที่มีการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งชนิดรุนแรงแล้ว
Tumor flare reaction
ภาวะ tumor flare reaction เป็นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้น โดยมีอาการร่วม ได้แก่ ม้ามโต, ไข้, ผื่น, ต่อมน้ำเหลืองโตและกดเจ็บ, ภาวะลิมโฟไซต์สูง (lymphocytosis) และปวดกระดูก ภาวะนี้มักพบในผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม immunomodulating agents เช่น lenalidomide และยากลุ่ม kinase inhibitors เช่น ibrutinib และ idelalisib
การรักษาแนะนำให้ใช้ corticosteroids เพื่อควบคุมการอักเสบและลดขนาดต่อมน้ำเหลือง ในผู้ป่วยที่มีต่อมน้ำเหลืองโตมาก (>5 ซม.) อาจพิจารณาให้ steroid prophylaxis ก่อนเริ่มการรักษาด้วย lenalidomide หากมีอาการคันร่วมกับผื่น สามารถใช้ antihistamines เพื่อบรรเทาอาการได้
Tumor Lysis Syndrome
Tumor lysis syndrome เป็นภาวะที่เกิดจากการทำลายเซลล์อย่างรวดเร็วภายหลังการให้เคมีบำบัด ส่งผลให้เกิด ต่อมน้ำเหลืองโตมาก, ภาวะกรดยูริกในเลือดสูง (hyperuricemia), โพแทสเซียมสูง (hyperkalemia), ฟอสเฟตสูง (hyperphosphatemia), แคลเซียมต่ำ (hypocalcemia) และ LDH สูง ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะไตวายเฉียบพลันได้
หากไม่ได้รับการรักษา อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรง ได้แก่ ไตวายเฉียบพลัน, หัวใจเต้นผิดจังหวะ, ชัก, อัมพาต และอาจเสียชีวิตได้ การป้องกันก่อนให้เคมีบำบัด (Prophylaxis) แนะนำในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยา เช่น lenalidomide, obinutuzumab, venetoclax และสูตร chemoimmunotherapy
การพิจารณาป้องกันควรทำในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยง ได้แก่
- ได้รับการรักษาด้วย venetoclax, lenalidomide หรือ obinutuzumab
- โรคมีการดำเนินมากขึ้นหลังการใช้ small-molecule inhibitor therapy
- มีต่อมน้ำเหลืองโตมาก
- เม็ดเลือดขาวสูง
- มีภาวะกรดยูริกในเลือดสูงอยู่เดิม
- มีโรคไต หรือมีการลุกลามของมะเร็งที่ไต
- ผู้ป่วยความเสี่ยงต่ำถึงปานกลาง: ให้ allopurinol หรือ febuxostat ล่วงหน้า 2–3 วันก่อนเริ่มเคมีบำบัด และต่อเนื่อง 10–14 วัน
- ผู้ป่วยความเสี่ยงสูง, ต้องเริ่มการรักษาเร่งด่วน, ไม่สามารถให้น้ำได้เพียงพอ หรือมีภาวะไตวายเฉียบพลัน: แนะนำให้ใช้ rasburicase
ภาวะ venous thromboembolism (VTE) มีความสัมพันธ์กับการใช้ lenalidomide ในผู้ป่วย CLL แนะนำการป้องกันด้วย aspirin ในผู้ป่วยที่มีจำนวนเกล็ดเลือด ≥50 × 10¹²/L ไม่แนะนำให้ให้ยาป้องกัน VTE เพิ่มเติมในผู้ป่วยที่กำลังได้รับ ยาต้านการแข็งตัวของเลือดอยู่แล้ว เช่น warfarin
การรักษาโดยไม่ใช้ยา
การสังเกต
แนะนำให้ใช้วิธี เฝ้าระวังโดยยังไม่เริ่มการรักษา ในผู้ป่วย CLL ระยะเริ่มต้นที่ไม่มีอาการ และมีความเสี่ยงต่ำ (Rai stage 0, Binet stage A) หรือผู้ป่วยบางรายที่มีความเสี่ยงระดับปานกลาง (Rai stage I–II, Binet stage B)
โดย ไม่แนะนำให้เริ่มการรักษาในระยะเริ่มต้นทันที เว้นแต่ผู้ป่วยมีอาการหรือมีหลักฐานของการดำเนินโรค (disease progression)
ควรประเมินการดำเนินโรคซ้ำเป็นระยะ โดย
Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation
การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดแบบ Allogeneic hematopoietic cell ควรพิจารณาในผู้ป่วย CLL ที่มีสภาพร่างกายแข็งแรงและเป็นกลุ่มความเสี่ยงสูง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหลังการรักษาแนวแรกภายในระยะ 24–36 เดือน หรือผู้ป่วยที่มีโรคดื้อต่อการรักษา
Chronic Lymphocytic Leukemia
การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดแบบ Allogeneic hematopoietic cell อาจพิจารณาใช้ ในผู้ป่วยที่:
แนะนำให้ใช้วิธี เฝ้าระวังโดยยังไม่เริ่มการรักษา ในผู้ป่วย CLL ระยะเริ่มต้นที่ไม่มีอาการ และมีความเสี่ยงต่ำ (Rai stage 0, Binet stage A) หรือผู้ป่วยบางรายที่มีความเสี่ยงระดับปานกลาง (Rai stage I–II, Binet stage B)
โดย ไม่แนะนำให้เริ่มการรักษาในระยะเริ่มต้นทันที เว้นแต่ผู้ป่วยมีอาการหรือมีหลักฐานของการดำเนินโรค (disease progression)
ควรประเมินการดำเนินโรคซ้ำเป็นระยะ โดย
- ผู้ป่วยความเสี่ยงต่ำถึงปานกลาง: ทุก 6–12 เดือน
- ผู้ป่วยความเสี่ยงสูง: ทุก 3–6 เดือน
- ในปีแรกหลังการวินิจฉัย ควรประเมินอย่างน้อย ปีละ 2 ครั้ง
Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation
การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดแบบ Allogeneic hematopoietic cell ควรพิจารณาในผู้ป่วย CLL ที่มีสภาพร่างกายแข็งแรงและเป็นกลุ่มความเสี่ยงสูง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีโรคกลับเป็นซ้ำหลังการรักษาแนวแรกภายในระยะ 24–36 เดือน หรือผู้ป่วยที่มีโรคดื้อต่อการรักษา
Chronic Lymphocytic Leukemiaการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดแบบ Allogeneic hematopoietic cell อาจพิจารณาใช้ ในผู้ป่วยที่:
- ไม่มีภาวะโรคร่วมที่มีนัยสำคัญ
- และมีโรคดื้อต่อการรักษาด้วยยากลุ่ม small-molecule inhibitors(เช่น acalabrutinib, duvelisib, ibrutinib, idelalisib, venetoclax)