Content:
Đánh giá
Nội dung của trang này:
Đánh giá
Nguyên tắc điều trị
Điều trị bằng thuốc
Liệu pháp không dùng thuốc
Nội dung của trang này:
Đánh giá
Nguyên tắc điều trị
Điều trị bằng thuốc
Liệu pháp không dùng thuốc
Đánh giá
Hệ thống xếp giai đoạn bệnh bạch cầu mạn dòng lympho
Có hai hệ thống xếp giai đoạn đang được sử dụng để dự đoán kết cục của bệnh nhân. Các hệ thống xếp giai đoạn này cũng được sử dụng để đánh giá bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng.
Hệ thống xếp giai đoạn theo Rai
Hệ thống Rai là hệ thống xếp giai đoạn dựa trên khám lâm sàng và kết quả CBC, được sử dụng để đánh giá gánh nặng bướu.
1Dùng trong phân loại theo Rai có điều chỉnh
Hệ thống xếp giai đoạn theo Binet
Hệ thống Binet dựa trên số lượng vùng có hạch với đường kính >1 cm hoặc phì đại cơ quan, và tình trạng thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu. Vị trí bị xâm nhiễm bao gồm đầu và cổ, nách, bẹn bao gồm đùi nông, lách và gan.
Tình trạng chức năng
Tình trạng chức năng được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng của bệnh đến các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân. Các hệ thống chấm điểm đánh giá tình trạng chức năng thường được sử dụng bao gồm thang điểm tình trạng hoạt động Karnofsky và thang điểm hoạt động (PS) của Nhóm Ung thư Hợp tác Đông Phương (ECOG).
Có hai hệ thống xếp giai đoạn đang được sử dụng để dự đoán kết cục của bệnh nhân. Các hệ thống xếp giai đoạn này cũng được sử dụng để đánh giá bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng.
Hệ thống xếp giai đoạn theo Rai
Hệ thống Rai là hệ thống xếp giai đoạn dựa trên khám lâm sàng và kết quả CBC, được sử dụng để đánh giá gánh nặng bướu.
|
Giai đoạn |
Mô tả |
Tình trạng nguy cơ1 |
|
0 |
Tế bào lympho tăng >5 x 109/L và có >40% tế bào lympho trong tủy xương |
Thấp |
|
I |
Giai đoạn 0 kèm hạch to |
Trung bình |
|
II |
Giai đoạn 0-I kèm gan to, lách to hoặc cả gan và lách đều to |
Trung bình |
|
III |
Giai đoạn 0-II kèm hemoglobin (Hb) <11,0 g/L hoặc hematocrit (Hct) <33% |
Cao |
|
IV |
Giai đoạn 0-III kèm tiểu cầu <100 x 109/L |
Cao |
Hệ thống xếp giai đoạn theo Binet
Hệ thống Binet dựa trên số lượng vùng có hạch với đường kính >1 cm hoặc phì đại cơ quan, và tình trạng thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu. Vị trí bị xâm nhiễm bao gồm đầu và cổ, nách, bẹn bao gồm đùi nông, lách và gan.
|
Giai đoạn |
Mô tả |
|
A |
Hb ≥10 g/dL, tiểu cầu ≥100.000/mm3, và <3 vùng có hạch to |
|
B |
Hb ≥10 g/dL, tiểu cầu ≥100.000/mm3, và ≥3 vùng có hạch to |
|
C |
Hb <10 g/dL và/hoặc tiểu cầu <100.000/mm3, và số lượng bất kỳ của vùng có hạch to |
Tình trạng chức năng
Tình trạng chức năng được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng của bệnh đến các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân. Các hệ thống chấm điểm đánh giá tình trạng chức năng thường được sử dụng bao gồm thang điểm tình trạng hoạt động Karnofsky và thang điểm hoạt động (PS) của Nhóm Ung thư Hợp tác Đông Phương (ECOG).
Nguyên tắc điều trị
Lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho dựa trên giai đoạn bệnh, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p hoặc đột biến TP53, tuổi bệnh nhân, tình trạng chức năng, có hoặc không có bệnh đi kèm và đột biến IGHV.
Chỉ định bắt đầu điều trị
Sau đây là chỉ định để bắt đầu điều trị cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:
Đối với bệnh giai đoạn sớm (giai đoạn 0 theo Rai, giai đoạn A và B theo Binet), điều trị có thể bị trì hoãn với theo dõi liên tục mỗi 3 đến 12 tháng. Đối với bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ trung bình đến cao, ở những bệnh nhân có các triệu chứng và dấu hiệu bệnh tiến triển, nên bắt đầu điều trị sớm nhất có thể.
Khuyến cáo tham gia thử nghiệm lâm sàng tại địa phương cho tất cả bệnh nhân có chỉ định điều trị bao gồm bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p mà (1) không đáp ứng với điều trị bước một, (2) đáp ứng với liệu pháp bước một nhưng không phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu dị thân, hoặc (3) không đáp ứng với ghép tế bào gốc tạo máu.
Chỉ định bắt đầu điều trị
Sau đây là chỉ định để bắt đầu điều trị cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:
- Suy tủy tiến triển biểu hiện bằng tình trạng thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu
- Lách to có triệu chứng hoặc to ≥6 cm ở dưới bờ sườn, có hoặc không có tiến triển
- Hạch lympho to có đường kính ≥10 cm có hoặc không có triệu chứng hoặc tiến triển
- Tăng lympho tiến triển với mức tăng ≥50% trong vòng 2 tháng hoặc thời gian nhân đôi tế bào lympho (LDT) <6 tháng
- Thiếu máu tự miễn và/hoặc giảm tiểu cầu đáp ứng kém với steroid và các tác nhân điều trị khác
- Xâm nhiễm ngoài hạch có triệu chứng hoặc chức năng
- Đe dọa chức năng của các cơ quan
- Có các triệu chứng toàn thân như sụt cân không chủ ý ≥10% trong vòng 6 tháng; mệt mỏi đáng kể (có điểm ECOG PS ≥2, không thể làm việc hoặc thực hiện các hoạt động thường ngày); sốt ≥38oC trong thời gian ≥2 tuần mà không có nhiễm trùng; đổ mồ hôi đêm ≥1 tháng mà không có nhiễm trùng
- Giảm gammaglobulin máu hoặc có paraprotein máu đơn dòng hoặc đa dòng không phải là chỉ định để bắt đầu điều trị, nhưng cần được đánh giá để xác định xem có cần điều trị hay không
- Thời điểm điều trị nên dựa trên tốc độ tiến triển của bệnh
Đối với bệnh giai đoạn sớm (giai đoạn 0 theo Rai, giai đoạn A và B theo Binet), điều trị có thể bị trì hoãn với theo dõi liên tục mỗi 3 đến 12 tháng. Đối với bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ trung bình đến cao, ở những bệnh nhân có các triệu chứng và dấu hiệu bệnh tiến triển, nên bắt đầu điều trị sớm nhất có thể.
Khuyến cáo tham gia thử nghiệm lâm sàng tại địa phương cho tất cả bệnh nhân có chỉ định điều trị bao gồm bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p mà (1) không đáp ứng với điều trị bước một, (2) đáp ứng với liệu pháp bước một nhưng không phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu dị thân, hoặc (3) không đáp ứng với ghép tế bào gốc tạo máu.
Điều trị bằng thuốc
Thuốc alkyl hóa
Bendamustine
Bendamustine kết hợp với rituximab là một lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ở độ tuổi ≥65 hoặc <65 có hoặc không có bệnh đi kèm đáng kể, kết hợp với kháng thể đơn dòng CD20 (obinutuzumab, ofatumumab, rituximab). Phối hợp bendamustine/rituximab là một lựa chọn điều trị cho cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax, không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi và bệnh đi kèm.
Chronic Lymphocytic Leukemia_Management
Chlorambucil
Chlorambucil phối hợp với obinutuzumab có thể được cân nhắc cho bệnh nhân CLL khi thuốc ức chế BTK và venetoclax không có sẵn, hoặc chống chỉ định, hoặc cần giảm bệnh nhanh chóng.
Liệu pháp miễn dịch ung thư
Lenalidomide
Lenalidomide là liệu pháp điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax trước đó, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, nếu chưa từng sử dụng trước đó.
Kháng thể đơn dòng
Alemtuzumab
Alemtuzumab là lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Thuốc có thể được dùng phối hợp với rituximab. Thuốc ít hiệu quả hơn đối với hạch bulky (>5 cm).
Obinutuzumab
Obintuzumab là kháng thể týp II, nhân hóa, được thiết kế các đoạn glycosyl hóa, kháng CD20. Thuốc được chấp thuận đơn trị cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho chưa từng điều trị, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Đây là một lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị, sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax. Phối hợp với chlorambucil là một lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ở độ tuổi ≥65 và <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể.
Các tác nhân chống ung thư khác
Ví dụ: acalabrutinib, duvelisib, ibrutinib, idelalisib, pirtobrutinib
Có những nghiên cứu đang được tiến hành để kiểm chứng việc sử dụng các loại thuốc này cho bệnh bạch cầu mạn dòng lympho và các loại ung thư khác.
Acalabrutinib
Acalabrutinib là chất ức chế BTK thế hệ thứ hai. Thuốc được khuyến cáo là liệu pháp điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Thuốc có thể được dùng phối hợp với obinutuzumab. Thuốc không được khuyến cáo cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có đột biến BTK C481S, không đáp ứng với ibrutinib.
Duvelisib
Duvelisib ức chế các đồng phân delta và gamma của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Đây là phương pháp điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Ibrutinib
Ibrutinib ức chế không hồi phục BTK và ức chế sự di cư, sống sót và tăng sinh của tế bào bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Thuốc là phương pháp điều trị bước một, bước hai và bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm. Thuốc có thể được dùng phối hợp với obinutuzumab, rituximab hoặc venetoclax.
Idelalisib
Idelalisib là chất ức chế phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3Kδ). Đây lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị sau các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax. Phối hợp với rituximab là một lựa chọn điều trị bước một thay thế cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53 nếu các lựa chọn điều trị khác không có sẵn hoặc không phù hợp với bệnh nhân.
Lisocabtagene maraleucel
Lisocabtagene maraleucel là liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen, nhắm đến CD19, được dùng dưới dạng thành phần xác định của tế bào T dương tính với thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) (bao gồm các thành phần CD8 và CD4). Đây là lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân có hoặc không có mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib là chất ức chế BTK thế hệ thứ ba, không có liên kết cộng hóa trị. Đây là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát sau một thời gian lui bệnh, nếu đã được sử dụng để điều trị bước một trước đó. Đây là liệu pháp điều trị dành cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị, nếu trước đó chưa từng sử dụng, sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Venetoclax
Venetoclax là chất ức chế chọn lọc protein kháng chết tế bào BCL-2. Đây là phác đồ điều trị bước một được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, khi phối hợp với obinutuzumab. Đây là liệu pháp điều trị bước hai hoặc bước ba được lựa chọn cho bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, và cũng có thể phối hợp với rituximab. Đây là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm. Đây là phác đồ điều trị bước hai hoặc bước ba được lựa chọn khi phối hợp với rituximab.
Zanubrutinib
Zanubrutinib là thuốc ức chế BTK thế hệ thứ hai. Đây là lựa chọn điều trị bước một được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, có chống chỉ định với các thuốc ức chế BTK khác. Đây là điều trị bước hai hoặc bước ba được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm. Thuốc không được khuyến cáo cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho kháng ibrutinib, có đột biến BTK C481S.
Các phác đồ hóa trị
Bendamustine phối hợp với kháng thể đơn dòng (mAb) kháng CD20
Các ví dụ phối hợp: bendamustine phối hợp với obinutuzumab, bendamustine phối hợp với rituximab
Các phối hợp dựa trên bendamustin với kháng thể đơn dòng (mAb) kháng CD20 là các lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ≥65 tuổi hoặc <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể và có đột biến IGHV. Phác đồ này là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ≥65 tuổi hoặc <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể. Phác đồ cho thấy tỷ lệ sống không bệnh tiến triển dài hơn so với đơn trị bendamustine.
FCR (fludarabine phối hợp với cyclophosphamide và rituximab)
Fludarabine phối hợp với cyclophosphamide và rituximab (FCR) là một lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho chưa điều trị, có đột biến IGHV dương tính mà không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, <65 tuổi không có bệnh đi kèm đáng kể, và là một lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, <65 tuổi không có bệnh đi kèm đáng kể. Sự phối hợp này có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân chưa từng điều trị, có tình trạng chức năng tốt hoặc những bệnh nhân tái phát có chỉ định bắt đầu điều trị. Phác đồ này có thể được sử dụng để giảm thể tích bướu trước khi ghép tế bào gốc tạo máu.
Methylprednisolone liều cao (HDMP) phối hợp kháng thể đơn dòng kháng CD20
Methylprednisolone liều cao (HDMP) phối hợp với obinutuzumab là lựa chọn điều trị bước một, bước hai hoặc bước ba cho những bệnh nhân có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm, có bệnh tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Phối hợp dựa trên obinutuzumab
Obinutuzumab phối hợp với chlorambucil
Obinutuzumab phối hợp với chlorambucil là một lựa chọn điều trị bước đầu cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ≥65 tuổi và <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể và có đột biến IGHV, khi thuốc ức chế BTK và venetoclax không có sẵn hoặc chống chỉ định hoặc cần giảm thể tích bướu nhanh. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tăng ở những bệnh nhân được dùng phối hợp này, với bệnh tồn lưu tối thiểu.
Acalabrutinib ± obinutuzumab
Acalabrutinib ± obinutuzumab là phương pháp điều trị bước một được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm.
Ibrutinib phối hợp với obinutuzumab
Ibrutinib phối hợp với obinutuzumab là lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân có bệnh đi kèm đáng kể, những bệnh nhân từ ≥65 tuổi và <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể, không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53.
Venetoclax phối hợp với obinutuzumab
Venetoclax phối hợp với obinutuzumab là phác đồ được lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Đây là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm, khi có tái phát sau một thời gian lui bệnh, nếu trước đó đã được sử dụng để điều trị bước một.
Phối hợp dựa trên rituximab
Rituximab phối hợp với alemtuzumab là lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Rituximab phối hợp với ibrutinib là lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, <65 tuổi và không có bệnh đi kèm đáng kể. Rituximab phối hợp với idelalisib được khuyến cáo là lựa chọn bước một cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, nếu các lựa chọn điều trị khác không có sẵn hoặc không phù hợp với bệnh nhân, và cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, với bệnh tái phát hoặc kháng trị sau các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax. Lenalidomide ± rituximab là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, với bệnh tái phát hoặc kháng trị sau các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Phối hợp dựa trên venetoclax
Venetoclax phối hợp với kháng thể đơn dòng kháng CD20 (obinutuzumab, rituximab) là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm, khi có tái phát sau thời gian lui bệnh, nếu trước đó đã được sử dụng để điều trị bước một.
Venetoclax phối hợp với ibrutinib là lựa chọn điều trị bước một, bước hai và bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, và cho những bệnh nhân tái phát bệnh hoặc kháng trị sau khi đã dùng phác đồ có thuốc ức chế BTK và phác đồ có venetoclax.
Điều trị bước hai hoặc bước ba
Bệnh tái phát xảy ra khi bệnh tiến triển ≥6 tháng sau đáp ứng ban đầu hoàn toàn hoặc một phần. Bệnh kháng trị là khi bệnh nhân không đạt được đáp ứng hoặc bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng kể từ liều điều trị cuối cùng.
Điều trị bước hai hoặc bước ba
Điều trị bước hai hoặc bước ba phụ thuộc vào sự hiện diện của đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, độ tuổi của bệnh nhân và các bệnh đi kèm.
Bệnh nhân không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53 có thể được dùng acalabrutinib1, venetoclax phối hợp với rituximab1, và zanubrutinib1. Các phác đồ được khuyến cáo khác bao gồm ibrutinib1, venetoclax2 và ibrutinib phối hợp với venetoclax3. Có thể sử dụng các phác đồ sau trong các trường hợp đặc biệt như venetoclax phối hợp với obinutuzumab2 hoặc venetoclax phối hợp với mAb kháng CD20 khác2 và pirtobrutinib2 cho những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp ức chế BTK có liên kết cộng hóa trị trước đó. Acalabrutinib, zanubrutinib và ibrutinib là điều trị liên tục được khuyến cáo ở những bệnh nhân tái phát bệnh sau 36 tháng.
Đối với bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, acalabrutinib1, venetoclax phối hợp với rituximab1, venetoclax2, và zanubrutinib1 là những tác nhân được lựa chọn. Các tác nhân được khuyến cáo khác bao gồm ibrutinib1 và ibrutinib phối hợp với venetoclax3. Cuối cùng, các phác đồ sau được sử dụng trong các tình huống đặc biệt bao gồm venetoclax phối hợp với mAb kháng CD20 khác2 cho những bệnh nhân tái phát sau một thời gian lui bệnh, nếu đã sử dụng trước đó, và pirtobrutinib2 cho những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp ức chế BTK có liên kết cộng hóa trị trước đó.
Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị sau phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax
Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53:
2Được NCCN chỉ định là Loại 2A.
3Được NCCN chỉ định là Loại 2B.
Điều trị nâng đỡ
Giảm tế bào máu tự miễn
Các dạng phổ biến nhất ở bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho bao gồm thiếu máu tán huyết tự miễn, giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch (còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch) và bất sản nguyên hồng cầu.
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có liên quan đến sống còn kém hơn ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Điều trị bao gồm dùng corticosteroid; cắt lách, rituximab, immunoglobulin tiêm tĩnh mạch (IVIg) hoặc cyclosporin có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp corticosteroid. Romiplostim, eltrombopag hoặc chất ức chế BTK cũng có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp cắt lách, steroid và IVIg.
Nhiễm trùng hoặc tái hoạt
Khuyến cáo phòng ngừa các biến chứng nhiễm trùng bằng cách dùng IVIg, thuốc kháng khuẩn dự phòng và sử dụng vaccine.
Tiêm vaccine cúm hàng năm (trừ vaccine sống) và vaccine polysaccharide phế cầu (PPSV23) 5 năm một lần hoặc để duy trì mức kháng thể huyết thanh bảo vệ dựa trên xét nghiệm huyết thanh được khuyến cáo.
Vaccine phòng bệnh zona tái tổ hợp được khuyến cáo cho những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế BTK.
Nên cân nhắc vaccine phòng bệnh do virus corona 2019 (COVID-19) cho tất cả bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Cân nhắc dự phòng COVID-19 bằng tixagevimab và cilgavimab.
Liệu pháp thay thế immunoglobulin (tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch hàng tháng) có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, tái phát, mặc dù đã dự phòng bằng kháng sinh.
Dự phòng virus herpes bằng acyclovir và viêm phổi do Pneumocystis bằng acyclovir và sulfamethoxazole/trimethoprim được khuyến cáo cho những bệnh nhân có nguy cơ cao, đang dùng duvelisib hoặc idelalisib, chất tương tự purine, hoặc hóa miễn dịch trị liệu có bendamustine và/hoặc alemtuzumab.
Tái hoạt hóa cytomegalovirus (CMV)
Tăng nguy cơ tái hoạt hóa cytomegalovirus ở những bệnh nhân đang dùng alemtuzumab, idelalisib hoặc hóa miễn dịch trị liệu có fludarabine. Có thể cân nhắc dự phòng bằng ganciclovir ở những bệnh nhân có tải lượng virus tăng trong quá trình điều trị. Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) định lượng nên được thực hiện 2 đến 3 tuần một lần để đo lượng virus cytomegalovirus trong máu.
Virus viêm gan B (HBV)
Tăng nguy cơ tái hoạt hóa virus viêm gan B ở những bệnh nhân đang điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng CD20, alemtuzumab, ibrutinib và idelalisib. Dự phòng bằng entecavir được khuyến cáo cho những bệnh nhân đang điều trị thuốc độc tế bào ức chế miễn dịch, có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) dương tính, HBsAg âm tính nhưng kháng thể lõi virus viêm gan B (HBcAb) dương tính hoặc nồng độ kháng thể bề mặt viêm gan B (HBsAb) tăng cao với tải lượng DNA HBV tăng. Tránh dùng lamivudine do tỷ lệ phát triển kháng thuốc cao. Adefovir, telbivudine và tenofovir là những lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được. Tải lượng virus nên được theo dõi bằng PCR hàng tháng trong và mỗi 3 tháng sau điều trị. Phác đồ dự phòng nên được tiếp tục cho đến 12 tháng sau khi điều trị.
Chuyển dạng Richter
Chuyển dạng Richter là sự biến đổi mô học của bệnh bạch cầu mạn dòng lympho thành dạng lymphôm diễn tiến nhanh hơn như lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) hoặc lymphôm Hodgkin (HL).
Có thể áp dụng các phác đồ hóa miễn dịch trị liệu như OFAR (oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, rituximab), hyper-CVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone xen kẽ với methotrexate liều cao và cytarabine) với rituximab, DA-EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin với rituximab), RCHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) và venetoclax phối hợp với RCHOP.
Đối với những bệnh nhân có tiền sử dùng 1 liều đầy đủ rituximab tiêm tĩnh mạch, có thể sử dụng rituximab tiêm dưới da kết hợp với hyaluronidase tái tổ hợp người.
Đối với những bệnh nhân kháng hóa trị hoặc có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53 mà không thể dùng hóa miễn dịch, các lựa chọn điều trị bao gồm nivolumab có hoặc không có ibrutinib, hoặc pembrolizumab có hoặc không có ibrutinib.
Ghép tế bào gốc tạo máu cũng có thể được cân nhắc cho bệnh bạch cầu mạn dòng lympho chuyển dạng mô học nhạy với hóa trị.
Phản ứng bùng phát bướu
Phản ứng bùng phát bướu là đáp ứng miễn dịch bao gồm lách to, sốt, phát ban, hạch to đau, tăng tế bào lympho và đau xương. Chúng thường xảy ra ở những bệnh nhân được dùng thuốc điều hòa miễn dịch (ví dụ lenalidomide) và thuốc ức chế kinase (ví dụ ibrutinib, idelalisib).
Corticosteroid được khuyến cáo dùng để điều trị tình trạng viêm và hạch to. Có thể cân nhắc dự phòng bằng steroid cho những bệnh nhân có hạch bulky (>5 cm) trước khi bắt đầu điều trị bằng lenalidomide. Thuốc kháng histamin có thể được sử dụng để điều trị ngứa kèm phát ban.
Hội chứng ly giải bướu
Hội chứng ly giải bướu là tình trạng phá hủy tế bào thứ phát sau hóa trị, gây ra hạch to nghiêm trọng, tăng acid uric máu, tăng kali máu, tăng phosphat máu, hạ calci máu và LDH cao có thể dẫn đến suy thận cấp. Tình trạng này gây ra suy thận cấp, loạn nhịp tim, co giật, liệt cơ và cuối cùng là tử vong nếu không được điều trị.
Khuyến cáo dự phòng trước khi hóa trị (đặc biệt là với lenalidomide, obinutuzumab, venetoclax và các tác nhân hóa miễn dịch trị liệu). Dự phòng có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ sau:
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có liên quan đến sử dụng lenalidomide ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Khuyến cáo dự phòng bằng aspirin cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu ≥50 x 1012/L. Không khuyến cáo dự phòng cho những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống đông (ví dụ như warfarin).
Ghép tế bào gốc tạo máu dị thân
Ghép tế bào gốc tạo máu dị thân nên được cân nhắc ở những bệnh nhân thích hợp, bị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ cao, những người tái phát bệnh sau 24 đến 36 tháng điều trị bước một, hoặc những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho kháng trị.
Chronic Lymphocytic Leukemia
Có thể cân nhắc ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có bệnh đi kèm đáng kể, kháng với thuốc ức chế phân tử nhỏ (ví dụ như acalabrutinib, duvelisib, ibrutinib, idelalisib, venetoclax). Có thể xem là một phần của thử nghiệm lâm sàng đối với những bệnh nhân trẻ có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, có tình trạng hoạt động tốt và bệnh đi kèm tối thiểu. Các báo cáo cho thấy tỷ lệ sống không bệnh tiến triển tăng so với những người chỉ dùng hóa trị.
Ghép tế bào gốc tạo máu dị thân là loại ghép được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Ghép tế bào gốc tạo máu đem lại kiểm soát bệnh lâu dài như đã được chứng minh trong một số nghiên cứu tiền cứu. Phương pháp này không được khuyến cáo cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho tái phát hoặc kháng trị sau khi điều trị bước một với phác đồ có purine.
Bendamustine
Bendamustine kết hợp với rituximab là một lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ở độ tuổi ≥65 hoặc <65 có hoặc không có bệnh đi kèm đáng kể, kết hợp với kháng thể đơn dòng CD20 (obinutuzumab, ofatumumab, rituximab). Phối hợp bendamustine/rituximab là một lựa chọn điều trị cho cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax, không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi và bệnh đi kèm.
Chronic Lymphocytic Leukemia_ManagementChlorambucil
Chlorambucil phối hợp với obinutuzumab có thể được cân nhắc cho bệnh nhân CLL khi thuốc ức chế BTK và venetoclax không có sẵn, hoặc chống chỉ định, hoặc cần giảm bệnh nhanh chóng.
Liệu pháp miễn dịch ung thư
Lenalidomide
Lenalidomide là liệu pháp điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax trước đó, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, nếu chưa từng sử dụng trước đó.
Kháng thể đơn dòng
Alemtuzumab
Alemtuzumab là lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Thuốc có thể được dùng phối hợp với rituximab. Thuốc ít hiệu quả hơn đối với hạch bulky (>5 cm).
Obinutuzumab
Obintuzumab là kháng thể týp II, nhân hóa, được thiết kế các đoạn glycosyl hóa, kháng CD20. Thuốc được chấp thuận đơn trị cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho chưa từng điều trị, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Đây là một lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị, sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax. Phối hợp với chlorambucil là một lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ở độ tuổi ≥65 và <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể.
Các tác nhân chống ung thư khác
Ví dụ: acalabrutinib, duvelisib, ibrutinib, idelalisib, pirtobrutinib
Có những nghiên cứu đang được tiến hành để kiểm chứng việc sử dụng các loại thuốc này cho bệnh bạch cầu mạn dòng lympho và các loại ung thư khác.
Acalabrutinib
Acalabrutinib là chất ức chế BTK thế hệ thứ hai. Thuốc được khuyến cáo là liệu pháp điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Thuốc có thể được dùng phối hợp với obinutuzumab. Thuốc không được khuyến cáo cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có đột biến BTK C481S, không đáp ứng với ibrutinib.
Duvelisib
Duvelisib ức chế các đồng phân delta và gamma của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Đây là phương pháp điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Ibrutinib
Ibrutinib ức chế không hồi phục BTK và ức chế sự di cư, sống sót và tăng sinh của tế bào bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Thuốc là phương pháp điều trị bước một, bước hai và bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm. Thuốc có thể được dùng phối hợp với obinutuzumab, rituximab hoặc venetoclax.
Idelalisib
Idelalisib là chất ức chế phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3Kδ). Đây lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị sau các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax. Phối hợp với rituximab là một lựa chọn điều trị bước một thay thế cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53 nếu các lựa chọn điều trị khác không có sẵn hoặc không phù hợp với bệnh nhân.
Lisocabtagene maraleucel
Lisocabtagene maraleucel là liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen, nhắm đến CD19, được dùng dưới dạng thành phần xác định của tế bào T dương tính với thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) (bao gồm các thành phần CD8 và CD4). Đây là lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân có hoặc không có mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib là chất ức chế BTK thế hệ thứ ba, không có liên kết cộng hóa trị. Đây là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát sau một thời gian lui bệnh, nếu đã được sử dụng để điều trị bước một trước đó. Đây là liệu pháp điều trị dành cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, tái phát hoặc kháng trị, nếu trước đó chưa từng sử dụng, sau khi đã dùng các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Venetoclax
Venetoclax là chất ức chế chọn lọc protein kháng chết tế bào BCL-2. Đây là phác đồ điều trị bước một được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, khi phối hợp với obinutuzumab. Đây là liệu pháp điều trị bước hai hoặc bước ba được lựa chọn cho bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, và cũng có thể phối hợp với rituximab. Đây là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm. Đây là phác đồ điều trị bước hai hoặc bước ba được lựa chọn khi phối hợp với rituximab.
Zanubrutinib
Zanubrutinib là thuốc ức chế BTK thế hệ thứ hai. Đây là lựa chọn điều trị bước một được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, có chống chỉ định với các thuốc ức chế BTK khác. Đây là điều trị bước hai hoặc bước ba được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm. Thuốc không được khuyến cáo cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho kháng ibrutinib, có đột biến BTK C481S.
Các phác đồ hóa trị
Bendamustine phối hợp với kháng thể đơn dòng (mAb) kháng CD20
Các ví dụ phối hợp: bendamustine phối hợp với obinutuzumab, bendamustine phối hợp với rituximab
Các phối hợp dựa trên bendamustin với kháng thể đơn dòng (mAb) kháng CD20 là các lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ≥65 tuổi hoặc <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể và có đột biến IGHV. Phác đồ này là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ≥65 tuổi hoặc <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể. Phác đồ cho thấy tỷ lệ sống không bệnh tiến triển dài hơn so với đơn trị bendamustine.
FCR (fludarabine phối hợp với cyclophosphamide và rituximab)
Fludarabine phối hợp với cyclophosphamide và rituximab (FCR) là một lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho chưa điều trị, có đột biến IGHV dương tính mà không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, <65 tuổi không có bệnh đi kèm đáng kể, và là một lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, <65 tuổi không có bệnh đi kèm đáng kể. Sự phối hợp này có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân chưa từng điều trị, có tình trạng chức năng tốt hoặc những bệnh nhân tái phát có chỉ định bắt đầu điều trị. Phác đồ này có thể được sử dụng để giảm thể tích bướu trước khi ghép tế bào gốc tạo máu.
Methylprednisolone liều cao (HDMP) phối hợp kháng thể đơn dòng kháng CD20
Methylprednisolone liều cao (HDMP) phối hợp với obinutuzumab là lựa chọn điều trị bước một, bước hai hoặc bước ba cho những bệnh nhân có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm, có bệnh tái phát hoặc kháng trị sau khi đã dùng phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Phối hợp dựa trên obinutuzumab
Obinutuzumab phối hợp với chlorambucil
Obinutuzumab phối hợp với chlorambucil là một lựa chọn điều trị bước đầu cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, ≥65 tuổi và <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể và có đột biến IGHV, khi thuốc ức chế BTK và venetoclax không có sẵn hoặc chống chỉ định hoặc cần giảm thể tích bướu nhanh. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tăng ở những bệnh nhân được dùng phối hợp này, với bệnh tồn lưu tối thiểu.
Acalabrutinib ± obinutuzumab
Acalabrutinib ± obinutuzumab là phương pháp điều trị bước một được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm.
Ibrutinib phối hợp với obinutuzumab
Ibrutinib phối hợp với obinutuzumab là lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân có bệnh đi kèm đáng kể, những bệnh nhân từ ≥65 tuổi và <65 tuổi có bệnh đi kèm đáng kể, không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53.
Venetoclax phối hợp với obinutuzumab
Venetoclax phối hợp với obinutuzumab là phác đồ được lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Đây là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm, khi có tái phát sau một thời gian lui bệnh, nếu trước đó đã được sử dụng để điều trị bước một.
Phối hợp dựa trên rituximab
Rituximab phối hợp với alemtuzumab là lựa chọn điều trị bước một cho những bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53. Rituximab phối hợp với ibrutinib là lựa chọn điều trị bước một cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, <65 tuổi và không có bệnh đi kèm đáng kể. Rituximab phối hợp với idelalisib được khuyến cáo là lựa chọn bước một cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, nếu các lựa chọn điều trị khác không có sẵn hoặc không phù hợp với bệnh nhân, và cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, với bệnh tái phát hoặc kháng trị sau các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax. Lenalidomide ± rituximab là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, với bệnh tái phát hoặc kháng trị sau các phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax.
Phối hợp dựa trên venetoclax
Venetoclax phối hợp với kháng thể đơn dòng kháng CD20 (obinutuzumab, rituximab) là lựa chọn điều trị bước hai hoặc bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, bất kể tuổi tác và bệnh đi kèm, khi có tái phát sau thời gian lui bệnh, nếu trước đó đã được sử dụng để điều trị bước một.
Venetoclax phối hợp với ibrutinib là lựa chọn điều trị bước một, bước hai và bước ba cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, và cho những bệnh nhân tái phát bệnh hoặc kháng trị sau khi đã dùng phác đồ có thuốc ức chế BTK và phác đồ có venetoclax.
Điều trị bước hai hoặc bước ba
Bệnh tái phát xảy ra khi bệnh tiến triển ≥6 tháng sau đáp ứng ban đầu hoàn toàn hoặc một phần. Bệnh kháng trị là khi bệnh nhân không đạt được đáp ứng hoặc bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng kể từ liều điều trị cuối cùng.
Điều trị bước hai hoặc bước ba
Điều trị bước hai hoặc bước ba phụ thuộc vào sự hiện diện của đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, độ tuổi của bệnh nhân và các bệnh đi kèm.
Bệnh nhân không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53 có thể được dùng acalabrutinib1, venetoclax phối hợp với rituximab1, và zanubrutinib1. Các phác đồ được khuyến cáo khác bao gồm ibrutinib1, venetoclax2 và ibrutinib phối hợp với venetoclax3. Có thể sử dụng các phác đồ sau trong các trường hợp đặc biệt như venetoclax phối hợp với obinutuzumab2 hoặc venetoclax phối hợp với mAb kháng CD20 khác2 và pirtobrutinib2 cho những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp ức chế BTK có liên kết cộng hóa trị trước đó. Acalabrutinib, zanubrutinib và ibrutinib là điều trị liên tục được khuyến cáo ở những bệnh nhân tái phát bệnh sau 36 tháng.
Đối với bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, acalabrutinib1, venetoclax phối hợp với rituximab1, venetoclax2, và zanubrutinib1 là những tác nhân được lựa chọn. Các tác nhân được khuyến cáo khác bao gồm ibrutinib1 và ibrutinib phối hợp với venetoclax3. Cuối cùng, các phác đồ sau được sử dụng trong các tình huống đặc biệt bao gồm venetoclax phối hợp với mAb kháng CD20 khác2 cho những bệnh nhân tái phát sau một thời gian lui bệnh, nếu đã sử dụng trước đó, và pirtobrutinib2 cho những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp ức chế BTK có liên kết cộng hóa trị trước đó.
Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị sau phác đồ có thuốc ức chế BTK và venetoclax
Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53:
- Bendamustine phối hợp với rituximab2
- Duvelisib2
- FCR2
- HDMP phối hợp với mAb kháng CD203
- Ibrutinib phối hợp với venetoclax3
- Idelalisib ± rituximab2
- Lenalidomide ± rituximab2
- Lisocabtagene maraleucel2
- Obinutuzumab2
- Pirtobrutinib (nếu chưa từng dùng trước đó)
- Alemtuzumab ± rituximab2
- Duvelisib2
- HDMP phối hợp với mAb kháng CD202
- Ibrutinib phối hợp với venetoclax3
- Idelalisib ± rituximab2
- Lenalidomide ± rituximab2
- Lisocabtagene maraleucel2
- Pirtobrutinib (nếu chưa từng dùng trước đó)
2Được NCCN chỉ định là Loại 2A.
3Được NCCN chỉ định là Loại 2B.
Điều trị nâng đỡ
Giảm tế bào máu tự miễn
Các dạng phổ biến nhất ở bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho bao gồm thiếu máu tán huyết tự miễn, giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch (còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch) và bất sản nguyên hồng cầu.
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có liên quan đến sống còn kém hơn ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Điều trị bao gồm dùng corticosteroid; cắt lách, rituximab, immunoglobulin tiêm tĩnh mạch (IVIg) hoặc cyclosporin có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp corticosteroid. Romiplostim, eltrombopag hoặc chất ức chế BTK cũng có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp cắt lách, steroid và IVIg.
Nhiễm trùng hoặc tái hoạt
Khuyến cáo phòng ngừa các biến chứng nhiễm trùng bằng cách dùng IVIg, thuốc kháng khuẩn dự phòng và sử dụng vaccine.
Tiêm vaccine cúm hàng năm (trừ vaccine sống) và vaccine polysaccharide phế cầu (PPSV23) 5 năm một lần hoặc để duy trì mức kháng thể huyết thanh bảo vệ dựa trên xét nghiệm huyết thanh được khuyến cáo.
Vaccine phòng bệnh zona tái tổ hợp được khuyến cáo cho những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế BTK.
Nên cân nhắc vaccine phòng bệnh do virus corona 2019 (COVID-19) cho tất cả bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Cân nhắc dự phòng COVID-19 bằng tixagevimab và cilgavimab.
Liệu pháp thay thế immunoglobulin (tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch hàng tháng) có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, tái phát, mặc dù đã dự phòng bằng kháng sinh.
Dự phòng virus herpes bằng acyclovir và viêm phổi do Pneumocystis bằng acyclovir và sulfamethoxazole/trimethoprim được khuyến cáo cho những bệnh nhân có nguy cơ cao, đang dùng duvelisib hoặc idelalisib, chất tương tự purine, hoặc hóa miễn dịch trị liệu có bendamustine và/hoặc alemtuzumab.
Tái hoạt hóa cytomegalovirus (CMV)
Tăng nguy cơ tái hoạt hóa cytomegalovirus ở những bệnh nhân đang dùng alemtuzumab, idelalisib hoặc hóa miễn dịch trị liệu có fludarabine. Có thể cân nhắc dự phòng bằng ganciclovir ở những bệnh nhân có tải lượng virus tăng trong quá trình điều trị. Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) định lượng nên được thực hiện 2 đến 3 tuần một lần để đo lượng virus cytomegalovirus trong máu.
Virus viêm gan B (HBV)
Tăng nguy cơ tái hoạt hóa virus viêm gan B ở những bệnh nhân đang điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng CD20, alemtuzumab, ibrutinib và idelalisib. Dự phòng bằng entecavir được khuyến cáo cho những bệnh nhân đang điều trị thuốc độc tế bào ức chế miễn dịch, có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) dương tính, HBsAg âm tính nhưng kháng thể lõi virus viêm gan B (HBcAb) dương tính hoặc nồng độ kháng thể bề mặt viêm gan B (HBsAb) tăng cao với tải lượng DNA HBV tăng. Tránh dùng lamivudine do tỷ lệ phát triển kháng thuốc cao. Adefovir, telbivudine và tenofovir là những lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được. Tải lượng virus nên được theo dõi bằng PCR hàng tháng trong và mỗi 3 tháng sau điều trị. Phác đồ dự phòng nên được tiếp tục cho đến 12 tháng sau khi điều trị.
Chuyển dạng Richter
Chuyển dạng Richter là sự biến đổi mô học của bệnh bạch cầu mạn dòng lympho thành dạng lymphôm diễn tiến nhanh hơn như lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) hoặc lymphôm Hodgkin (HL).
Có thể áp dụng các phác đồ hóa miễn dịch trị liệu như OFAR (oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, rituximab), hyper-CVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone xen kẽ với methotrexate liều cao và cytarabine) với rituximab, DA-EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin với rituximab), RCHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) và venetoclax phối hợp với RCHOP.
Đối với những bệnh nhân có tiền sử dùng 1 liều đầy đủ rituximab tiêm tĩnh mạch, có thể sử dụng rituximab tiêm dưới da kết hợp với hyaluronidase tái tổ hợp người.
Đối với những bệnh nhân kháng hóa trị hoặc có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53 mà không thể dùng hóa miễn dịch, các lựa chọn điều trị bao gồm nivolumab có hoặc không có ibrutinib, hoặc pembrolizumab có hoặc không có ibrutinib.
Ghép tế bào gốc tạo máu cũng có thể được cân nhắc cho bệnh bạch cầu mạn dòng lympho chuyển dạng mô học nhạy với hóa trị.
Phản ứng bùng phát bướu
Phản ứng bùng phát bướu là đáp ứng miễn dịch bao gồm lách to, sốt, phát ban, hạch to đau, tăng tế bào lympho và đau xương. Chúng thường xảy ra ở những bệnh nhân được dùng thuốc điều hòa miễn dịch (ví dụ lenalidomide) và thuốc ức chế kinase (ví dụ ibrutinib, idelalisib).
Corticosteroid được khuyến cáo dùng để điều trị tình trạng viêm và hạch to. Có thể cân nhắc dự phòng bằng steroid cho những bệnh nhân có hạch bulky (>5 cm) trước khi bắt đầu điều trị bằng lenalidomide. Thuốc kháng histamin có thể được sử dụng để điều trị ngứa kèm phát ban.
Hội chứng ly giải bướu
Hội chứng ly giải bướu là tình trạng phá hủy tế bào thứ phát sau hóa trị, gây ra hạch to nghiêm trọng, tăng acid uric máu, tăng kali máu, tăng phosphat máu, hạ calci máu và LDH cao có thể dẫn đến suy thận cấp. Tình trạng này gây ra suy thận cấp, loạn nhịp tim, co giật, liệt cơ và cuối cùng là tử vong nếu không được điều trị.
Khuyến cáo dự phòng trước khi hóa trị (đặc biệt là với lenalidomide, obinutuzumab, venetoclax và các tác nhân hóa miễn dịch trị liệu). Dự phòng có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ sau:
- Đang điều trị hóa miễn dịch trị liệu bằng venetoclax, lenalidomide, obinutuzumab
- Bệnh tiến triển sau liệu pháp ức chế phân tử nhỏ
- Hạch bạch huyết bulky
- Số lượng bạch cầu (WBC) tăng cao
- Tăng acid uric máu từ trước
- Bệnh thận hoặc bướu xâm nhiễm thận
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có liên quan đến sử dụng lenalidomide ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Khuyến cáo dự phòng bằng aspirin cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu ≥50 x 1012/L. Không khuyến cáo dự phòng cho những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống đông (ví dụ như warfarin).
Ghép tế bào gốc tạo máu dị thân
Ghép tế bào gốc tạo máu dị thân nên được cân nhắc ở những bệnh nhân thích hợp, bị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ cao, những người tái phát bệnh sau 24 đến 36 tháng điều trị bước một, hoặc những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho kháng trị.
Chronic Lymphocytic LeukemiaCó thể cân nhắc ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho không có bệnh đi kèm đáng kể, kháng với thuốc ức chế phân tử nhỏ (ví dụ như acalabrutinib, duvelisib, ibrutinib, idelalisib, venetoclax). Có thể xem là một phần của thử nghiệm lâm sàng đối với những bệnh nhân trẻ có đột biến mất đoạn 17p/đột biến TP53, có tình trạng hoạt động tốt và bệnh đi kèm tối thiểu. Các báo cáo cho thấy tỷ lệ sống không bệnh tiến triển tăng so với những người chỉ dùng hóa trị.
Ghép tế bào gốc tạo máu dị thân là loại ghép được lựa chọn cho bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho. Ghép tế bào gốc tạo máu đem lại kiểm soát bệnh lâu dài như đã được chứng minh trong một số nghiên cứu tiền cứu. Phương pháp này không được khuyến cáo cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho tái phát hoặc kháng trị sau khi điều trị bước một với phác đồ có purine.
Liệu pháp không dùng thuốc
Quan sát
Quan sát được khuyến cáo cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho giai đoạn sớm, không triệu chứng, nguy cơ thấp (giai đoạn Rai 0, Binet A), hoặc một số bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ trung bình (giai đoạn Rai I-II, Binet B). Không khuyến cáo bắt đầu điều trị ở giai đoạn sớm của bệnh và nên bắt đầu điều trị nếu có triệu chứng hoặc bệnh tiến triển.
Đánh giá lại tiến triển của bệnh được khuyến cáo từ 6 đến 12 tháng một lần đối với bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ thấp hoặc trung bình và từ 3 đến 6 tháng một lần đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho nguy cơ cao. Bệnh nhân nên được đánh giá ít nhất hai lần một năm trong năm đầu tiên chẩn đoán. Cần lặp lại xét nghiệm công thức máu, bệnh sử và khám thực thể sau mỗi 3 đến 12 tháng.
Quan sát được khuyến cáo cho những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dòng lympho giai đoạn sớm, không triệu chứng, nguy cơ thấp (giai đoạn Rai 0, Binet A), hoặc một số bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ trung bình (giai đoạn Rai I-II, Binet B). Không khuyến cáo bắt đầu điều trị ở giai đoạn sớm của bệnh và nên bắt đầu điều trị nếu có triệu chứng hoặc bệnh tiến triển.
Đánh giá lại tiến triển của bệnh được khuyến cáo từ 6 đến 12 tháng một lần đối với bệnh bạch cầu mạn dòng lympho có nguy cơ thấp hoặc trung bình và từ 3 đến 6 tháng một lần đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho nguy cơ cao. Bệnh nhân nên được đánh giá ít nhất hai lần một năm trong năm đầu tiên chẩn đoán. Cần lặp lại xét nghiệm công thức máu, bệnh sử và khám thực thể sau mỗi 3 đến 12 tháng.