Bệnh bạch cầu tủy mạn Xử trí

Xác định điểm nguy cơ

Điểm tiên lượng Sokal

Trong thang điểm tiên lượng Sokal, kích thước lách, phần trăm tế bào blast, tuổi và số lượng tiểu cầu >700.000/µL được sử dụng làm biến số.

• Nguy cơ thấp: <0,8
• Nguy cơ trung bình: 0,8-1,2
• Nguy cơ trung bình: >1,2

Điểm Hasford (EURO)

Điểm Hasford (EURO) đã được phát triển dành cho những bệnh nhân đang điều trị bằng interferon. Thang điểm này bổ sung thêm chỉ số bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm vào các biến số khác.

• Nguy cơ thấp: ≤780
• Nguy cơ trung bình: >780 - ≤1.480
• Nguy cơ cao: >1.480

Nghiên cứu Điều trị và Kết quả châu Âu (EUTOS)

EUTOS được phát triển vào năm 2011. Nghiên cứu này xác định hai nhóm nguy cơ với xác suất đáp ứng về di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) khác nhau trong vòng 18 tháng sau điều trị. Điểm số được tính dựa trên tỷ lệ bạch cầu ái kiềm và kích thước lách. Tuy nhiên, có thể cần thêm các nghiên cứu để xác định tầm quan trọng của EUTOS trong việc dự đoán kết quả lâm sàng của bệnh nhân đang điều trị bằng TKI.

• Nguy cơ thấp: ≤87
• Nguy cơ cao: >87

Điểm sống còn dài hạn EUTOS (ELTS)

Điểm ELTS được phát triển vào năm 2016 bởi Mạng lưới Bệnh bạch cầu châu Âu để phân biệt ba nhóm nguy cơ với xác suất tử vong khác nhau đáng kể. Điểm số được tính dựa trên tỷ lệ bạch cầu ái kiềm, kích thước lách và tuổi Sokal.

• Nguy cơ thấp: ≤1,5680
• Nguy cơ trung bình: >1,5680 nhưng ≤2,2185
• Nguy cơ cao: >2,2185

Nhìn chung, việc lựa chọn điều trị bước đầu có thể phụ thuộc vào điểm số nguy cơ, kinh nghiệm của bác sĩ, độ tuổi của bệnh nhân, khả năng dung nạp điều trị và bất kỳ tình trạng bệnh lý đi kèm. TKI được khuyến cáo là điều trị bước đầu dành cho bệnh nhân CP-CML và AP-CML. Tất cả các TKI đều phù hợp làm lựa chọn điều trị chính dành cho bệnh nhân CP-CML mới được chẩn đoán ở mọi điểm số nguy cơ. Các TKI thế hệ thứ hai như dasatinib, nilotinib và bosutinib được khuyến cáo dành cho bệnh nhân CP-CML mới được chẩn đoán có nguy cơ từ trung bình đến cao. TKI thế hệ thứ hai và TKI dị lập thể asciminib được ưu tiên hơn imatinib ở bệnh nhân trẻ tuổi, đặc biệt là phụ nữ mong muốn sinh con. TKI thế hệ thứ nhất imatinib có thể được ưu tiên dành cho bệnh nhân lớn tuổi có bệnh lý đi kèm, đặc biệt là bệnh tim mạch đi kèm. Các nghiên cứu cho thấy các TKI thế hệ thứ hai như bosutinib, dasatinib và nilotinib, cùng với TKI dị lập thể asciminib có tỷ lệ đáp ứng phân tử chính (MMR) cao hơn và đáp ứng về di truyền tế bào nhanh hơn, với ít tiến triển thành AP-CML hơn so với imatinib. Đối với bệnh nhân có đột biến T315I dương tính, các TKI thế hệ thứ ba như asciminib và ponatinib là những lựa chọn điều trị khả thi. Dasatinib hoặc bosutinib là các TKI được ưu tiên dành cho bệnh nhân CP-CML có tiền sử loạn nhịp tim, bệnh tim, viêm tụy hoặc tăng đường huyết. Đối với bệnh nhân CP-CML có bệnh phổi hoặc có nguy cơ tràn dịch màng phổi cao, asciminib, nilotinib hoặc bosutinib được ưu tiên. Đối với bệnh nhân mắc AP-CML, TKI thế hệ thứ hai và thứ ba được khuyến cáo là phương pháp điều trị chính cho giai đoạn bệnh tăng tốc, hóa trị tấn công dành cho ALL với TKI, hoặc TKI kết hợp steroid dành cho BP-CML dạng lympho, và hóa trị tấn công dành cho AML với TKI, hoặc đơn trị TKI dành cho BP-CML dạng tủy. Đối với bệnh nhân có bệnh tiến triển mặc dù đã từng đơn trị bằng TKI, có thể cân nhắc một TKI khác chưa từng được sử dụng. Đáng chú ý, cần lưu ý đến tình trạng đột biến vùng kinase BCR::ABL1.

Tuân thủ điều trị TKI

Việc tuân thủ điều trị ức chế tyrosine kinase (TKI) là một yếu tố dự báo quan trọng cho việc đạt được đáp ứng phân tử sâu (DMR) khi sử dụng imatinib liều chuẩn. Dấu hiệu nhận biết bệnh nhân CP-CML không tuân thủ là thời gian nhân đôi BCR::ABL1. Bệnh nhân được giáo dục về tầm quan trọng của việc tuân thủ liệu pháp TKI và được theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị. Việc không tuân thủ có thể dẫn đến đáp ứng điều trị kém hơn, có thể dẫn đến mất MMR, thất bại về huyết học, tái phát về di truyền tế bào và thất bại điều trị. Việc xử trí thích hợp tác dụng không mong muốn là rất quan trọng, vì nó góp phần đáng kể vào việc cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân.

Ngưng điều trị TKI

Có thể cân nhắc ngừng thuốc nếu có tất cả các tiêu chí sau:

• Bệnh nhân ≥18 tuổi
• Bệnh CP không có tiền sử AP hoặc BP
• Điều trị TKI ít nhất 3 năm
• Có bản phiên mã BCR::ABL1 tại thời điểm chẩn đoán
• Đáp ứng về phân tử ổn định ≥2 năm (đáp ứng phân tử 4 [MR4]; BCR::ABL1 ≤0,01% IS) trong ≥2 năm với ít nhất bốn xét nghiệm thực hiện cách nhau ≥3 tháng
• Xét nghiệm qPCR đáng tin cậy (MR4,5 và BCR::ABL1 ≤0,0032% IS) dễ dàng tiếp cận, với kết quả được xử lý trong vòng 2 tuần
• Có thể tuân thủ tái khám nghiêm ngặt ở những bệnh nhân có MMR (MR3; BCR::ABL1 ≤0,1% IS) sau khi ngừng TKI:
  • Theo dõi về phân tử được thực hiện mỗi 1-2 tháng trong 6 tháng đầu, mỗi 2 tháng trong 6 tháng tiếp theo, sau đó là hàng quý
• Có thể tiếp tục điều trị với TKI ngay lập tức (trong vòng 4 tuần) sau khi mất MMR với theo dõi về phân tử mỗi 4 tuần cho đến khi đạt được MMR, sau đó theo dõi mỗi 12 tuần
  • Thực hiện xét nghiệm BCR::ABL1 ở những bệnh nhân không đạt được MMR sau khi tiếp tục liệu pháp TKI 3 tháng, và theo dõi về phân tử nên được thực hiện hàng tháng trong 6 tháng
• Bệnh nhân đồng ý báo cáo bất kỳ điều nào sau đây:
  • Tác dụng không mong muốn đáng kể liên quan đến việc ngừng điều trị với TKI
  • Giai đoạn bệnh tiến triển thành AP hoặc BP
  • Không đạt được MMR sau khi tiếp tục điều trị 3 tháng

Việc ngừng điều trị với TKI chỉ nên được cân nhắc ở những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, việc ngừng điều trị TKI tạm thời có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân có tiền sử thay đổi điều trị chỉ do không dung nạp, có phiên mã BCR::ABL1 e13a2 hoặc e14a2 điển hình, đã điều trị TKI trên 5 năm (trên 4 năm nếu sử dụng TKI thế hệ thứ hai), DMR trên 2 năm và có tiền sử thất bại điều trị. Ở những bệnh nhân có bệnh đáp ứng, khuyến cáo nên tiếp tục điều trị bằng TKI.

Các thử nghiệm lâm sàng

Những cân nhắc để đăng ký tham gia thử nghiệm lâm sàng bao gồm:

• Ở những bệnh nhân mắc AP-CML hoặc BP-CML
• Ở những bệnh nhân thất bại điều trị sau liệu pháp imatinib
• Đối với những bệnh nhân có bản phiên mã BCR::ABL1 >10% (IS) sau khi điều trị ban đầu bằng TKI thế hệ hai tại thời điểm đánh giá 3 tháng
• Đối với những bệnh nhân có bản phiên mã BCR::ABL1 >10% (IS) hoặc không có đáp ứng về di truyền tế bào một phần (PCyR) trên tế bào học tủy xương sau khi điều trị ban đầu bằng TKI thế hệ hai tại thời điểm đánh giá 6 tháng
• Đối với những bệnh nhân tái phát về di truyền tế bào hoặc ít hơn PcyR, hoặc bản phiên mã BCR::ABL1 >10% (IS) tại thời điểm đánh giá 12 tháng

Liệu pháp nhắm đích ung thư

TKI thế hệ thứ nhất

Imatinib

Imatinib thuộc nhóm thuốc ức chế dẫn truyền tín hiệu (STI) can thiệp vào các đường dẫn truyền tín hiệu nội bào liên quan đến các bệnh ác tính. Thuốc ức chế tyrosine protein kinase BCR::ABL1 ở tất cả các giai đoạn của CML. Thuốc được khuyến cáo là điều trị bước đầu dành cho bệnh nhân CP-CML có nguy cơ thấp, và cho những bệnh nhân CML giai đoạn tiến xa, và là điều trị bước hai dành cho bệnh nhân CP-CML có nguy cơ từ trung bình đến cao, và CML giai đoạn tiến xa. Một số nghiên cứu cho thấy đáp ứng về di truyền tế bào và huyết học, giảm tái phát và tiến triển bệnh, và tỷ lệ OS cao ở những bệnh nhân được điều trị bằng imatinib. Thuốc cũng được ưu tiên dành cho bệnh nhân lớn tuổi có bệnh lý đi kèm (ví dụ: bệnh tim mạch).

TKI thế hệ thứ hai

Bosutinib

Bosutinib là một thuốc đa TKI đường uống được sử dụng để điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc CML dương tính với Ph (Ph+) giai đoạn CP, AP hoặc BP kháng với nhiều liệu pháp (ví dụ: imatinib, dasatinib và nilotinib). Bosutinib ức chế kinase BCR::ABL1 thúc đẩy CML và các thành viên của họ kinase Src (ví dụ: Src, Lyn và Hck). Thuốc có tác dụng mạnh hơn imatinib đối với kinase BCR::ABL1. Thuốc không phải là chất nền hiệu quả cho các chất vận chuyển kháng nhiều loại thuốc. Thuốc được sử dụng để kiểm soát tình trạng kháng TKI về di truyền tế bào hoặc huyết học, và ở những bệnh nhân có đột biến E255K/V, F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A hoặc Y253H. Thuốc được khuyến cáo là phương pháp điều trị bước đầu dành cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán CP-CML với bất kỳ điểm nguy cơ nào. Thuốc cũng là một lựa chọn điều trị dành cho những bệnh nhân CP-CML đã được điều trị trước đó bằng dasatinib hoặc nilotinib. Tuy nhiên, bosutinib không nên được dùng ở những bệnh nhân có đột biến T315I, V299L, G250E hoặc F317L.

Dasatanib

Dasatinib là một thuốc đa TKI có tác dụng ức chế ABL mạnh hơn imatinib. Thuốc ức chế tyrosine kinase Src, BCR::ABL và các đột biến BCR::ABL kháng imatinib, đồng thời liên kết với cả dạng hoạt động và không hoạt động của miền kinase ABL. Dasatinib được khuyến cáo sử dụng dành cho tất cả các giai đoạn của CML ở những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp imatinib trước đó, bệnh nhân ALL Ph+ kháng hoặc không dung nạp với liệu pháp trước đó, và ở bệnh nhân CML Ph+ mới được chẩn đoán giai đoạn CP. Đây là liệu pháp điều trị bước đầu được ưu tiên dành cho bệnh nhân CP-CML với bất kỳ điểm nguy cơ nào. Thuốc cũng được ưu tiên sử dụng dành cho những bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tim, bệnh tim, viêm tụy và tăng đường huyết. Thuốc cũng được sử dụng để kiểm soát tình trạng kháng TKI về di truyền tế bào hoặc huyết học, và ở những bệnh nhân có đột biến Y253H, E255K/V hoặc F359V/C/I. Tuy nhiên, không nên sử dụng ở những bệnh nhân có đột biến T315I/A, F317L/V/I/C hoặc V299L.

Nilotinib

Nilotinib được sử dụng dành cho bệnh nhân trưởng thành, mới được chẩn đoán mắc CP-CML Ph+. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị CML Ph+ giai đoạn mạn tính và tăng tốc ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng với điều trị trước đó, bao gồm imatinib. Đây là lựa chọn điều trị bước đầu được ưu tiên dành cho bệnh nhân CP-CML bất kể điểm nguy cơ. Thuốc ức chế chọn lọc tyrosine kinase BCR::ABL1 và tăng cường ái lực với vị trí liên kết, giúp nilotinib mạnh hơn imatinib gấp 30 lần trên các dòng tế bào CML nhạy với imatinib, và mạnh hơn từ 3 đến 7 lần trên các dòng tế bào kháng imatinib. Thuốc cũng được sử dụng để kiểm soát tình trạng kháng TKI về di truyền tế bào hoặc huyết học, và ở những bệnh nhân có đột biến F317L/V/I/C, T315A hoặc V299L. Tuy nhiên, không nên sử dụng nilotinib ở những bệnh nhân có đột biến T315I, Y253H, E255K/V hoặc F359V/C/I.

Radotinib

Radotinib là một TKI đường uống ức chế protein hợp nhất BCR::ABL1. Thuốc chỉ được phê duyệt tại Hàn Quốc và hiện đang được nghiên cứu ở các quốc gia khác về tiềm năng chống ung thư trong điều trị CML.

TKI thế hệ thứ ba

Asciminib

Asciminib là một TKI ABL/BCR::ABL1 ức chế hoạt động của kinase ABL1 thông qua liên kết với túi myristoyl của protein, dẫn đến hình thành cấu hình kinase bất hoạt. Đây là một lựa chọn điều trị dành cho bệnh nhân CP-CML và AP-CML dương tính với đột biến T315I và/hoặc bệnh nhân CP-CML và AP-CML đã được điều trị trước đó. Tuy nhiên, asciminib không nên được sử dụng ở bệnh nhân có đột biến A337T, P465S, M244V hoặc F359V/I/C.

Ponatinib

Ponatinib là thuốc ức chế đa kinase đường uống nhắm vào ABL và gen ABL đột biến T315I. Thuốc được sử dụng để điều trị CP, AP hoặc BP-CML, dương tính với T315I, hoặc ALL Ph+ dương tính với T315I, và ở những bệnh nhân CP, AP hoặc BP- CML, hoặc ALL Ph+ khi không có TKI nào khác phù hợp. Thuốc cũng là một lựa chọn điều trị dành cho bệnh nhân CP-CML không đáp ứng với ít nhất 2 liệu pháp TKI trước đó.

Hóa trị gây độc tế bào

Hydroxyurea

Hydroxyurea là một chất chống chuyển hóa làm giảm nhanh chóng số lượng bạch cầu đang tăng cao. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế ribonucleotide reductase và tổng hợp DNA mà không can thiệp vào quá trình tổng hợp protein hoặc RNA. Đây là một lựa chọn điều trị dành cho bệnh nhân tăng bạch cầu hoặc tiểu cầu có triệu chứng, trong khi chờ xác định BCR::ABL1.



Liệu pháp miễn dịch trong ung thư

Các thử nghiệm lâm sàng về tiềm năng điều trị của pegylated interferon α kết hợp với TKI trong CML CP đã cho thấy kết quả khả quan.

Xử trí các độc tính do điều trị TKI

Asciminib

Nếu số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) giảm xuống dưới 1,0 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 50 × 10⁹/L, nên ngừng điều trị cho đến khi ANC đạt ≥1,0 × 10⁹/L và số lượng tiểu cầu đạt ≥50 × 10⁹/L. Tiếp tục sử dụng asciminib với liều giảm nếu có tình trạng giảm tiểu cầu và/hoặc giảm bạch cầu trung tính nặng tái phát. Có thể tiếp tục điều trị bằng asciminib hoặc giảm liều khi số lượng tế bào máu trở lại bình thường trong vòng hai tuần.

Ngừng điều trị đối với bất kỳ trường hợp nào sau đây:

• Amylase và/hoặc lipase huyết thanh tăng cao (>2,0 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN])
  • Có thể tiếp tục điều trị với liều giảm khi nồng độ trong huyết thanh trở lại <1,5 lần ULN
  • Ngừng vĩnh viễn nếu tái phát xảy ra ngay cả khi đã giảm liều hoặc nếu nồng độ trong huyết thanh không trở lại <1,5 lần ULN
• Phản ứng quá mẫn hoặc độc tính tim mạch độ ≥3
  • Có thể tiếp tục điều trị với liều giảm khi các triệu chứng giảm xuống độ ≤1
  • Ngừng vĩnh viễn nếu các dấu hiệu/triệu chứng thực thể vẫn tiếp diễn

Ngừng điều trị, giảm liều hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn bằng cách chuyển sang một TKI khác nếu tăng huyết áp không kiểm soát được bằng nội khoa, nếu có độc tính thận từ trung bình đến nặng dai dẳng, các tác dụng không mong muốn qua trung gian miễn dịch, hoặc nếu viêm tụy tái phát mặc dù đã giảm liều. Bệnh nhân hiện đang điều trị bằng chất nền hoặc chất ức chế CYP3A4 mạnh, hoặc chất nền P-glycoprotein, cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện bất kỳ tác dụng không mong muốn nào. Ngoài ra, nên tránh sử dụng đồng thời asciminib với chất nền CYP2C9.

Bosutinib

Nếu ANC <1,0 × 10⁹/L hoặc số lượng tiểu cầu <50 × 10⁹/L, ngừng điều trị cho đến khi ANC đạt ≥1,0 × 10⁹/L và số lượng tiểu cầu đạt ≥50 × 10⁹/L. Có thể tiếp tục dùng bosutinib khi số lượng tế bào máu trở lại bình thường trong vòng hai tuần. Nếu số lượng tế bào máu vẫn thấp sau hai tuần, giảm liều xuống 100 mg; cân nhắc giảm liều thêm xuống 100 mg trong trường hợp giảm tế bào máu tái phát. Có thể cân nhắc điều trị kết hợp với các yếu tố tăng trưởng đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu kháng trị. Có thể cân nhắc hỗ trợ truyền máu ở những bệnh nhân thiếu máu độ 3-4 có triệu chứng. Cũng nên ngừng điều trị nếu transaminase gan của bệnh nhân >5 lần giới hạn trên của mức bình thường được thiết lập bởi phòng xét nghiệm (IULN). Có thể tiếp tục điều trị với liều 400 mg mỗi ngày khi transaminase gan giảm xuống ≤2,5 lần IULN. Nếu quá trình hồi phục kéo dài hơn bốn tuần, hoặc nếu transaminase tăng >3 lần IULN, bilirubin >2 lần IULN và phosphatase kiềm <2 lần ULN, nên ngừng bosutinib. Việc điều trị cũng được tạm dừng trong trường hợp tiêu chảy độ 3-4, phát ban, hoặc các độc tính khác về lâm sàng không liên quan đến huyết học ở mức độ trung bình hoặc nặng, cho đến khi hết triệu chứng. Có thể tiếp tục điều trị với liều 400 mg một lần mỗi ngày khi độc tính đã hết (tức là tiêu chảy về mức độ ≤1). Ngừng bosutinib vĩnh viễn và chuyển sang một TKI khác nếu tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim tái phát mặc dù đã giảm liều, hoặc nếu vẫn còn độc tính thận từ trung bình đến nặng, bất thường xét nghiệm chức năng gan (LFT), hoặc có các tác dụng không mong muốn qua trung gian miễn dịch.

Dasatanib

Đối với bệnh nhân CP-CML có ANC <0,5 × 10⁹/L hoặc tiểu cầu <50 × 10⁹/L, liệu pháp dasatinib được tạm dừng cho đến khi ANC ≥1,0 × 10⁹/L và số lượng tiểu cầu ≥50 × 10⁹/L. Việc điều trị cũng được tạm dừng nếu số lượng tiểu cầu <25 × 10⁹/L hoặc nếu ANC <0,5 × 10⁹/L tái phát trong >7 ngày. Có thể tiếp tục điều trị nếu số lượng tế bào máu trở lại bình thường sau ≤7 ngày hoặc giảm liều xuống còn 80 mg một lần mỗi ngày nếu giảm tế bào máu tái phát. Việc giảm liều thêm xuống 50 mg một lần mỗi ngày hoặc ngừng điều trị được xem xét khi tái phát lần thứ ba.

Ở bệnh nhân AP-CML và BP-CML có ANC <0,5 x 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu <10 x 10⁹/L, việc điều trị sẽ được tạm dừng nếu tình trạng giảm tế bào máu không liên quan đến CML. Việc điều trị được tiếp tục với liều khởi đầu nếu ANC ≥1,0 x 10⁹/L và số lượng tiểu cầu ≥20 x 10⁹/L, hoặc với liều giảm 100 mg/ngày nếu tái phát, hoặc 80 mg một lần mỗi ngày đối với lần tái phát thứ ba. Có thể cân nhắc phối hợp với các yếu tố tăng trưởng đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu kháng trị. Có thể cân nhắc hỗ trợ truyền máu cho bệnh nhân thiếu máu độ 3-4 có triệu chứng. Nên ngừng sử dụng dasatinib vĩnh viễn và chuyển sang một TKI khác trong trường hợp tăng áp động mạch phổi đã được xác nhận, độc tính thận từ trung bình đến nặng dai dẳng, xuất huyết tiêu hóa (GI), các tác dụng không mong muốn qua trung gian miễn dịch, hoặc nếu tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim tái phát mặc dù đã giảm liều. Việc điều trị nên được tạm dừng nếu phát ban và các độc tính nghiêm trọng không liên quan đến huyết học xuất hiện, cho đến khi hết các triệu chứng. Có thể tiếp tục điều trị với liều giảm tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn.

Imatinib

Đối với bệnh nhân CP-CML có ANC <1,0 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu <50 × 10⁹/L, liệu pháp imatinib được tạm dừng cho đến khi ANC đạt ≥1,5 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu đạt ≥75 × 10⁹/L. Sau đó, tiếp tục điều trị với liều khởi đầu 400 mg, hoặc 300 mg nếu tái phát. Ở bệnh nhân AP-CML hoặc BP-CML có ANC <0,5 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu <10 × 10⁹/L, liều được giảm xuống còn 400 mg nếu tình trạng giảm tế bào máu không liên quan đến CML. Nếu tình trạng giảm bạch cầu trung tính kéo dài sau 2 tuần, liều được giảm thêm xuống còn 300 mg. Nếu tình trạng giảm tế bào máu vẫn tiếp diễn sau bốn tuần, nên ngừng imatinib, và có thể tiếp tục điều trị với liều 300 mg nếu ANC ≥1,0 × 10⁹/L và số lượng tiểu cầu ≥20 × 10⁹/L. Có thể cân nhắc kết hợp với các yếu tố tăng trưởng trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính kháng trị. Có thể cân nhắc hỗ trợ truyền máu ở những bệnh nhân thiếu máu độ 3-4 có triệu chứng. Cũng nên ngừng điều trị nếu bệnh nhân có nồng độ bilirubin >3 lần IULN hoặc nồng độ transaminase gan >5 lần IULN. Có thể tiếp tục dùng imatinib khi nồng độ bilirubin giảm xuống dưới 1,5 lần ULN và transaminase gan giảm xuống dưới 2,5 lần ULN. Ngưng dùng imatinib nếu có bất kỳ trường hợp nào sau đây: Độc tính gan nặng, ứ dịch nghiêm trọng hoặc phát ban. Ngừng sử dụng imatinib và chuyển sang TKI khác nếu xảy ra tình trạng độc tính thận từ trung bình đến nặng dai dẳng, bất thường về LFT hoặc các tác dụng không mong muốn qua trung gian miễn dịch.

Nilotinib

Đối với những bệnh nhân dùng nilotinib, điều quan trọng là phải theo dõi nồng độ kali và magiê trong huyết thanh, điện tâm đồ và nồng độ glucose.

Ngừng điều trị đối với bất kỳ trường hợp nào sau đây:

• ECG với QTc >480 mili giây
  • Có thể tiếp tục điều trị trong vòng 2 tuần ở liều trước đó nếu QTcF <45 mili giây và trong vòng 20 mili giây so với giá trị ban đầu
  • Có thể tiếp tục ở liều giảm nếu QTcF từ 450-480 mili giây sau 2 tuần
  • Ngừng nilotnib nếu QTcF trở lại >480 mili giây sau khi giảm liều
• CP hoặc AP, ANC <1,0 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu <50 × 10⁹/L
  • Có thể tiếp tục điều trị trong vòng 2 tuần ở liều trước đó nếu ANC >1,0 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu >50 × 10⁹/L
  • Có thể giảm liều xuống 400 mg nếu số lượng tế bào máu vẫn thấp trong >2 tuần
• Lipase huyết thanh, amylase, bilirubin hoặc men gan tăng độ ≥3
  • Có thể tiếp tục với liều giảm 400 mg nếu nồng độ huyết thanh trở lại độ ≤1

Ngừng nilotinib và thay thế bằng một TKI khác nếu đã xác định có bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi, kéo dài khoảng QT, bất kỳ tác dụng không mong muốn nào trên hệ động mạch hoặc mạch máu, tăng đường huyết, độc tính thận từ trung bình đến nặng dai dẳng, tác dụng không mong muốn qua trung gian miễn dịch, hoặc viêm tụy tái phát mặc dù đã giảm liều. Có thể cân nhắc điều trị phối hợp với các yếu tố tăng trưởng đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu kháng trị. Có thể cân nhắc hỗ trợ truyền máu ở những bệnh nhân bị thiếu máu độ 3-4 có triệu chứng.

Ponatinib

Ngừng điều trị đối với bất kỳ trường hợp nào sau đây:

• ANC <1,0 × 10⁹/L và/hoặc số lượng tiểu cầu <50 × 10⁹/L
  • Có thể tiếp tục điều trị ở liều ban đầu (45 mg), ở liều 30 mg nếu tái phát lần thứ hai và ở liều 15 mg nếu tái phát lần thứ ba khi ANC ≥1,5 × 10⁹/L và số lượng tiểu cầu ≥75 × 10⁹/L
• Lipase huyết thanh tăng (độ 1/2 có triệu chứng), amylase, bilirubin hoặc transaminase gan tăng cao >3 lần so với IULN (độ ≥2))
  • Có thể dẫn đến điều trị với liều thấp hơn ở những bệnh nhân có transaminase gan <3 lần so với IULN, lipase huyết thanh <1,5 × 10⁹/L so với ULN hoặc ≤ độ 1
• Viêm tụy độ 3 có triệu chứng
  • Cân nhắc tiếp tục điều trị khi nồng độ lipase huyết thanh trở về độ ≤1 ở liều thấp hơn
• Xuất huyết não hoặc tiêu hóa, phát ban hoặc ứ dịch

Ngừng sử dụng ponatinib nếu bệnh nhân dùng liều 15 mg có nồng độ transaminase gan > 3 lần IULN, viêm tụy có triệu chứng độ 4, ở bệnh nhân có AST/ALT ≥3 lần ULN với bilirubin >2 lần ULN và phosphatase kiềm <2 lần ULN, và ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng không đáp ứng với thuốc hạ huyết áp. Ngoài ra, ngừng sử dụng ponatinib và thay thế bằng một TKI khác nếu có các tác dụng không mong muốn về hệ động mạch và mạch máu, độc tính thận từ trung bình đến nặng dai dẳng, các tác dụng không mong muốn qua trung gian miễn dịch, hoặc viêm tụy tái phát mặc dù đã giảm liều. Theo dõi huyết khối tắc mạch, chức năng tim và chức năng gan là quan trọng trong quá trình điều trị với ponatinib. Có thể cân nhắc kết hợp với các yếu tố tăng trưởng đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu kháng trị. Có thể xem xét hỗ trợ truyền máu ở những bệnh nhân thiếu máu độ 3-4 có triệu chứng.

Chăm sóc nâng đỡ

Tăng bạch cầu

Các lựa chọn điều trị dành cho bệnh nhân tăng bạch cầu có triệu chứng bao gồm hydroxyurea, chiết tách tế bào, imatinib, dasatinib hoặc nilotinib.

Tăng tiểu cầu

Các lựa chọn điều trị có sẵn dành cho bệnh nhân tăng tiểu cầu có triệu chứng là thuốc chống kết tập tiểu cầu, anagrelide, chiết tách tế bào và hydroxyurea.

Giảm tế bào máu

Đối với bệnh nhân giảm tế bào máu dai dẳng, có thể cân nhắc hỗ trợ với yếu tố tăng trưởng.

Xử trí kháng thuốc

Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của tình trạng kháng thuốc đối với liệu pháp TKI:

• Biểu hiện bất thường của các chất vận chuyển thuốc
• Liên kết với protein huyết tương của TKI
• Mã hóa đột biến miền kinase BCR::ABL1
• Tiến hóa dòng vô tính
• Kích hoạt các con đường độc lập với BCR::ABL1

Tình trạng kháng thuốc đã được ghi nhận ở 10 đến 15% bệnh nhân sử dụng imatinib làm điều trị bước đầu và <10% ở các TKI thế hệ thứ hai.

Ở những bệnh nhân có biểu hiện kháng thuốc đối với điều trị hiện tại, cần cân nhắc những điều sau đây:

• Đánh giá sự tuân thủ của bệnh nhân với phác đồ điều trị hiện tại, liều lượng và lịch trình được khuyến cáo
• Theo dõi nồng độ imatinib trong huyết tương có thể hữu ích
• Các tương tác thuốc có thể xảy ra
• Phân tích đột biến miền kinase BCR::ABL1
• Phân tích di truyền tế bào tủy xương

Các chiến lược điều trị được khuyến cáo dành cho bệnh nhân kháng TKI đã được xác nhận bao gồm chuyển sang một TKI khác, bắt đầu đánh giá khả năng ghép tế bào máu đồng loại (allo-HCT) và giới thiệu bệnh nhân đến một trung tâm chuyên khoa CML và/hoặc đăng ký bệnh nhân vào một thử nghiệm lâm sàng.

Các chiến lược điều trị được khuyến cáo dành cho bệnh nhân nghi ngờ kháng TKI:

• Chuyển sang TKI khác
• Nếu đang điều trị bằng TKI, có thể cân nhắc tiếp tục điều trị với cùng một TKI
• Sau 12 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị, có thể cân nhắc chuyển sang TKI khác hoặc tiếp tục dùng cùng một TKI nếu đạt được CcyR
• Chuyển đến trung tâm chuyên khoa CML và/hoặc đăng ký tham gia thử nghiệm lâm sàng

Các chiến lược điều trị được khuyến cáo khi chưa đạt được đáp ứng điều trị tối ưu bao gồm chuyển đến trung tâm chuyên khoa CML và/hoặc đăng ký tham gia thử nghiệm lâm sàng, và chuyển từ imatinib sang TKI thế hệ thứ hai hoặc TKI dị lập thể.

Các lựa chọn điều trị

Asciminib

Asciminib là một TKI dị lập thể có hoạt tính chống lại các đột biến miền kinase BCR::ABL1 kháng imatinib, bao gồm đột biến T315I. Thuốc được chấp thuận dành cho bệnh nhân CP-CML dương tính với đột biến T315I và/hoặc bệnh nhân CP-CML kháng hoặc không dung nạp ít nhất 2 loại TKI trước đó.

Bosutinib

Bosutinib có hoạt tính chống lại các đột biến miền kinase BCR::ABL1 kháng imatinib, ngoại trừ T315I. Thuốc có hiệu quả ở bệnh nhân CP-CML kháng imatinib liều chuẩn. Ngoài ra, thuốc còn có hoạt tính mạnh ở bệnh nhân kháng các đột biến BCR::ABL1 đối với nilotinib (Y253H, E255K/V và F359C/I/V) và dasatinib (F317L).

Dasatinib

Dasatinib có hoạt tính chống lại các đột biến miền kinase BCR::ABL1 kháng imatinib, ngoại trừ T3I5I. Thuốc có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc CP-CML kháng imatinib liều chuẩn và liều cao.

Imatinib

Việc tăng liều imatinib có hiệu quả ở những bệnh nhân bị tái phát về di truyền tế bào hoặc có đáp ứng về di truyền tế bào dưới mức tối ưu. Tuy nhiên, những bệnh nhân có biểu hiện suy giảm tế bào máu và chưa bao giờ có đáp ứng về di truyền tế bào thì khó có thể hưởng lợi từ việc tăng liều.

Nilotinib

Nilotinib có hoạt tính chống lại các đột biến miền kinase BCR::ABL1 kháng imatinib, ngoại trừ đột biến T315I. Các nghiên cứu in vitro cho thấy hoạt tính của thuốc chống lại đột biến F317L. Thuốc cũng hiệu quả ở những bệnh nhân CP-CML kháng imatinib.

Ponatinib

Ponatinib được chấp thuận dành cho bệnh nhân CML kháng hoặc không dung nạp ≥2 TKI, bao gồm cả những bệnh nhân có đột biến T315I, và/hoặc CP-CML, hoặc cho bệnh nhân AP-CML hoặc BP-CML không có chỉ định TKI nào khác. Thuốc cũng được sử dụng dành cho bệnh nhân có đột biến BCR::ABL1 như E255K/V, F317L, F359V, G250E, M351T và Y253H.

Để thảo luận về các thử nghiệm lâm sàng và ghép tế bào tạo máu đồng loại, vui lòng tham khảo phần Nguyên tắc điều trị và Phẫu thuật.

Ghép tế bào tạo máu (HCT)

Bệnh nhân trước tiên được điều trị bằng phác đồ tiền phẫu hoặc điều kiện hóa (ví dụ hóa trị, xạ trị hoặc cả hai), sau đó được truyền tế bào gốc/tiền thân tạo máu. Các thông số cho việc áp dụng HCT phụ thuộc vào bệnh lý và giai đoạn bệnh của bệnh nhân, người hiến tế bào và nguồn tế bào tiền thân.

Ghép tế bào tạo máu đồng loại (allo-HCT)

Chỉ định và kết quả của allo-HCT phụ thuộc vào độ tuổi và bệnh lý đi kèm của bệnh nhân, người hiến và trung tâm ghép. Trong allo-HCT, tế bào tiền thân được thu thập từ người khỏe mạnh và được sử dụng để điều trị bệnh lý huyết học ác tính, các rối loạn tủy xương không ác tính (ví dụ như mắc phải và di truyền), và các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh. Allo-HCT là lựa chọn điều trị bước đầu dành cho bệnh nhân được chẩn đoán BP-CML tại thời điểm đánh giá ban đầu. Phương pháp này có thể được cân nhắc dành cho những bệnh nhân CP-CML được xác định là không đáp ứng về mặt di truyền tế bào và phân tử, hoặc kháng với tất cả các liệu pháp TKI hiện có, hoặc những bệnh nhân có đột biến T315I không đáp ứng với liệu pháp ponatinib. Ngoài ra, phương pháp này có thể được cân nhắc dành cho những bệnh nhân AP-CML không đáp ứng với liệu pháp TKI, bệnh tái phát, kháng với nhiều loại TKI, hoặc không dung nạp với điều trị TKI.



Theo dõi đáp ứng với allo-HCT

Xét nghiệm qPCR còn dương tính ≥18 tháng sau ghép có liên quan đến nguy cơ tái phát thấp hơn so với xét nghiệm qPCR dương tính tại thời điểm 6 đến 12 tháng sau ghép. Ở bệnh nhân có tiền sử AP-CML hoặc BP-CML đạt CCyR và âm tính với BCR::ABL1, nên cân nhắc tiếp tục điều trị TKI trong ít nhất một năm. Đối với bệnh nhân đã đạt CCyR nhưng vẫn dương tính với BCR::ABL1, hoặc bệnh nhân không đạt CCyR hoặc đang tái phát, nên thảo luận về các lựa chọn điều trị như liệu pháp TKI có hoặc không truyền tế bào lympho của người hiến (DLI), hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Xử trí tái phát sau ghép

DLI tạo ra sự thuyên giảm về phân tử bền vững hiệu quả ở những bệnh nhân CML tái phát sau allo-HCT. Khả năng sống còn sau 3 năm tốt hơn. DLI hiệu quả hơn ở những bệnh nhân CP tái phát. Các biến chứng như bệnh ghép chống vật chủ (GVHD), dễ bị nhiễm trùng và ức chế miễn dịch có thể xảy ra. Các cách để giảm tỷ lệ GVHD:

• Cải thiện các phương pháp phát hiện bản phiên mã BCR::ABL1
• Xây dựng các phác đồ điều kiện hóa giảm cường độ
• Thay đổi việc cung cấp tế bào lympho bằng cách loại bỏ tế bào CD8+
• Tăng liều lượng tế bào
• Kết hợp DLI liều rất thấp và IFN-alpha có thể làm giảm GVHD

Imatinib tạo ra sự thuyên giảm bền vững ở những bệnh nhân tái phát ở tất cả các giai đoạn của CML sau khi allo-HCT.