Đa u tủy xương Xử trí

Định nghĩa về bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS)

MGUS không IgM được định nghĩa là protein đơn dòng trong huyết thanh <3 g/dL, dòng BMPC <10% và không có tiêu chuẩn CRAB hoặc bệnh amyloidosis do rối loạn tăng sinh tương bào.

MGUS IgM được định nghĩa là protein đơn dòng trong huyết thanh <3 g/dL, thâm nhiễm tương bào lympho tủy xương <10% và không có thiếu máu, triệu chứng toàn thân, tăng độ nhớt, hạch to, gan lách to hoặc tổn thương cơ quan đích khác do rối loạn tăng sinh tương bào. 

MGUS chuỗi nhẹ được định nghĩa là tăng tỷ lệ FLC κ >1,65 và tăng tỷ lệ FLC λ <0,26, không có biểu hiện chuỗi nặng Ig trên miễn dịch cố định, không có tiêu chuẩn CRAB hoặc amyloidosis do rối loạn tăng sinh tương bào, dòng BMPC <10% và protein đơn dòng trong nước tiểu <500 mg/24 giờ.

Hệ thống phân chia giai đoạn

Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế (ISS)

ISS là thuật toán phân tầng nguy cơ dựa trên nồng độ beta-2 microglobulin huyết thanh và albumin huyết thanh. Đây là hệ thống phân chia giai đoạn được lựa chọn và sử dụng rộng rãi nhất để xác định tiên lượng ở bệnh nhân mắc đa u tủy xương.ISS bản điều chỉnh (R-ISS) bao gồm các thông số cho ISS kèm với kết quả đo lường lactate dehydrogenase (LDH) huyết thanh và FISH. Hệ thống phân chia giai đoạn mới hơn này có thể dự đoán hiệu quả tỷ lệ sống không bệnh tiến triển (progression-free survival - PFS) và tỷ lệ sống còn toàn bộ (overall survival - OS) ở bệnh nhân đa u tủy xương. Phân chia giai đoạn R2-ISS sử dụng giá trị số được gán cho từng yếu tố rủi ro dựa trên mức độ ảnh hưởng của chúng đến OS.

 

Giai đoạn	ISS	R-ISS	R2-ISS
I	Beta-2 microglobulin huyết thanh <3,5 mg/L, albumin huyết thanh ≥3,5 g/dL	Giai đoạn I theo ISS và bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ tiêu chuẩn* qua FISH và LDH huyết thanh ≤ giới hạn trên của mức bình thường (ULN)	Nguy cơ thấp: 0 điểm Không phải giai đoạn II hoặc III của ISS  LDH huyết thanh ≤ ULN  Mất đoạn (17p), chuyển đoạn (4;14), không có sự khuếch đại nhánh dài nhiễm sắc thể số 1 (1q+ absent)
II	Không phải giai đoạn I hoặc III theo ISS	Không phải giai đoạn I hoặc III theo R-ISS	Nguy cơ trung bình-thấp: 0,5-1 điểm Giai đoạn II của ISS hoặc  LDH huyết thanh > ULN hoặc  Phát hiện mất đoạn (17p) hoặc chuyển đoạn (4;14) hoặc khuếch đại nhánh dài nhiễm sắc thể số 1 (1q+)
III	Beta-2 microglobulin huyết thanh ≥5,5 mg/L	Giai đoạn III theo ISS và bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ cao** qua FISH hoặc LDH huyết thanh > ULN	Nguy cơ trung bình-cao: 1,5-2,5 điểm Bất kỳ sự kết hợp nào của các đặc điểm nguy cơ cao tương đương với điểm số từ 1,5-2,5.
IV			Nguy cơ cao: 3-5 điểm Bất kỳ sự kết hợp nào của các đặc điểm nguy cơ cao tương đương với điểm số từ 3-5

Tài liệu tham khảo: National Comprehensive Cancer Network. Multiple myeloma. Version 4.2024. Apr 2024.
*Kết quả nguy cơ chuẩn qua FISH được định nghĩa là không có bất kỳ bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ cao nào
**Kết quả nguy cơ cao qua FISH gồm có đột biến mất đoạn (17p) và/hoặc chuyển đoạn (4;14) và/hoặc chuyển đoạn (14;16)

Các yếu tố nguy cơ cao đối với bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc đa u tủy xương bao gồm:

• Giai đoạn III theo R-ISS
• Bệnh ngoài tủy
• Bào tương tuần hoàn
• Bất thường di truyền học: mất đoạn (1p32), chuyển đoạn (4;14), (14;16), (14;20), mất đoạn (17p), mất nhiễm sắc thể đơn (monosomy) 17, đột biến TP53, tăng hoặc khuếch đại 1q21, chuyển đoạn MYC   
• Hồ sơ biểu hiện gene nguy cơ cao

Các yếu tố nguy cơ cao đối với đa u tủy xương tái phát:

• Có tái phát bệnh trong vòng 2 năm sau liệu pháp ban đầu ở bệnh nhân ghép tủy và điều trị duy trì
• Tái phát trong vòng 18 tháng ở bệnh nhân đang điều trị không ghép tủy
• Có được sự tăng hoặc khuếch đại 1q và/hoặc đột biến mất đoạn (17p) hoặc đột biến TP53
• Bệnh ngoài tủy khi tái phát

Hệ thống phân chia giai đoạn Durie-Salmon

Hệ thống phân chia giai đoạn Durie-Salmon dựa trên lượng tế bào khối u, nồng độ hemoglobin, nồng độ canxi huyết thanh, sự hiện diện của tổn thương xương, có paraprotein huyết thanh và nước tiểu, và chức năng thận.

Giai đoạn
I	Phải có tất cả các đặc điểm sau: Hgb >10 g/dL Tốc độ sản sinh paraprotein trong huyết thanh thấp: IgG <5 g/dL hoặc IgA <3 g/dL Nồng độ canxi huyết thanh trong giới hạn bình thường hoặc ≤12 mg/dL Chuỗi nhẹ trong nước tiểu <4 g/ngày Hình ảnh học cho kết quả âm tính với thương tổn xương gây hủy xương
II	Không phải giai đoạn I hoặc III theo Durie-Salmon
III	Có bất kỳ đặc điểm nào sau đây: Hgb <8,5 g/dL Tốc độ sản sinh paraprotein trong huyết thanh cao: IgG >7 g/dL hoặc IgA >5 g/dL Nồng độ canxi huyết thanh >12 mg/dL (>3 µmol/L) Chuỗi nhẹ trong nước tiểu >12 g/ngày >3 tổn thương xương gây hủy xương qua hình ảnh học

Phân biệt đa u tủy xương hoạt động với các dạng đa u tủy xương khác là điều bắt buộc để lên kế hoạch điều trị phù hợp và để tiên lượng bệnh.

U tủy xương tiềm tàng (không có triệu chứng)

Không cần điều trị đối với u tủy xương tiềm tàng; tuy nhiên, khuyến cáo theo dõi và tái khám định kỳ. Bệnh nhân mắc u tủy xương tiềm tàng nguy cơ thấp có thể được theo dõi sau mỗi 3 đến 6 tháng hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân mắc u tủy xương tiềm tàng nguy cơ cao (có ≥2 yếu tố sau: BMPC >20%, M-protein >2 g/dL và FLCr >20) có thể cân nhắc tham gia thử nghiệm lâm sàng hoặc bắt đầu điều trị đơn trị với lenalidomide hoặc có thể được theo dõi sau mỗi 3 tháng.

Đa u tủy xương hoạt động

Khuyến cáo điều trị tấn công, sau đó là hóa trị liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (autologous hematopoietic cell transplantation - AHCT) cho bệnh nhân trẻ không có bệnh đi kèm. Melphalan liều cao là phác đồ điều trị chuẩn trước khi ghép tế bào gốc tự thân (autologous stem cell transplantation - ASCT).

Phác đồ phối hợp ≥3 thuốc được ưu tiên lựa chọn hơn so với phác đồ 2 thuốc. Có thể cân nhắc điều trị với phác đồ 2 thuốc cho bệnh nhân không phù hợp với phác đồ 3 thuốc (như tình trạng hoạt động kém, sức khoẻ yếu, cao tuổi) và có thể cân nhắc thêm thuốc thứ 3 khi tình trạng hoạt động được cải thiện.

Đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị hoặc tiến triển

Tái phát bệnh trong đa u tủy xương là tình trạng thường gặp và nên điều trị. Phác đồ điều trị phụ thuộc vào độ tuổi, chỉ số toàn trạng theo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), bệnh lý đi kèm, đánh giá nguy cơ tại thời điểm tái phát, tiền sử dùng thuốc điều trị và các chiến lược điều trị đã thực hiện.

Nên cân nhắc điều trị ở bệnh nhân đã từng ghép tế bào gốc tạo máu, bệnh nhân mắc bệnh tiến triển nguyên phát sau khi ghép tế bào gốc tạo máu và bệnh nhân không phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu mà có đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị hoặc tiến triển sau khi điều trị ban đầu.

Bệnh nhân sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể lựa chọn ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lần nữa nếu đáp ứng với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trước đó là dương tính và bệnh không tiến triển trong ≥18-24 tháng. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại không gây hủy tủy có thể được cân nhắc ở một số bệnh nhân chọn lọc (tức là bệnh nhân trẻ mắc đa u tủy xương có nguy cơ cao với thời gian đáp ứng ngắn), nhưng phải cân nhắc lợi ích so với các biến chứng liên quan đến điều trị.

Liệu pháp 3 thuốc, bao gồm 2 thuốc mới (PI, IMiD, kháng thể đơn dòng) phối hợp với một steroid được khuyến cáo dùng cho lần đầu tái phát lâm sàng đã được xác nhận ở bệnh nhân có sức khoẻ tốt, cân nhắc đến các liệu pháp trước đó của bệnh nhân. Cần lựa chọn thuốc hoặc các nhóm thuốc mà bệnh nhân chưa tiếp xúc hoặc đã ngừng ít nhất 6 tháng. Khuyến cáo liệu pháp 3 thuốc, tiếp theo là 1-2 lần ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, sau đó là điều trị duy trì dựa trên PI cho đến khi bệnh tiến triển cho bệnh nhân tái phát mắc bệnh có nguy cơ cao về mặt di truyền. Liệu pháp 2 thuốc với 1 thuốc mới phối hợp với một steroid nên được cân nhắc ở bệnh nhân có tiền sử ngộ độc thuốc và có các bệnh đi kèm khác. Liệu pháp 3 thuốc có thể được bắt đầu khi tình trạng sức khoẻ của bệnh nhân được cải thiện. Đối với bệnh nhân có bệnh kháng trị với thuốc mới trong phác đồ 2 thuốc, nên cân nhắc dùng liệu pháp 3 thuốc không có loại thuốc mà bệnh nhân đang kháng.

Nên cân nhắc sử dụng các tác nhân hóa trị liệu và tham gia thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân có bệnh tái phát nhiều lần.

Điều trị tấn công phụ thuộc vào việc bệnh nhân có phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu hay không. Đối với bệnh nhân phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu, phác đồ ưu tiên là kết hợp thuốc ức chế proteasome (proteasome inhibitor - PI), thuốc điều hòa miễn dịch (immunomodulatory drug - IMiD) phối hợp với dexamethasone trước khi ghép. Có thể cân nhắc dùng cyclophosphamide nếu không có IMiD. Nên tránh dùng các tác nhân được biết là có liên quan đến độc tính với tế bào gốc ở bệnh nhân phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu như melphalan và liệu pháp thalidomide kéo dài hơn 1 năm.

Đối với những bệnh nhân không phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu, phác đồ ưu tiên là phối hợp thuốc PI hoặc IMiD với steroid. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị được cải thiện, PFS dài hơn và OS được cải thiện với liệu pháp 3 thuốc.

Tiêm dưới da (SC) là phương pháp ưu tiên khi dùng bortezomib. Phương pháp này giúp giảm đáng kể bệnh lý thần kinh ngoại biên. Nên dùng liều bortezomib hàng tuần thay vì dùng liều hai lần một tuần.

Phác đồ ưu tiên cho bệnh nhân phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu

Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (RVD)

RVD là một trong những liệu pháp ban đầu ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy xương phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu. Dự phòng herpes được khuyến cáo ở bệnh nhân đang dùng phối hợp hóa trị liệu có bortezomib.

Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone (KRd)

Phối hợp carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone là lựa chọn để điều trị ban đầu cho bệnh nhân đa u tủy xương phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu. Carfilzomib có thể được thay thế bằng ixazomib ở một số bệnh nhân được chọn.

Các phác đồ khuyến cáo khác dành cho bệnh nhân phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu

Daratumumab¹/lenalidomide/bortezomib/dexamethasone là lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân đa u tủy  xương phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu.

Phác đồ điều kiện cho bệnh nhân phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu

Các lựa chọn khác cho điều trị ban đầu ở bệnh nhân đa u tủy xương phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu, nhưng chỉ trong một số trường hợp nhất định bao gồm:

• Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD)
  • Lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy xương bị suy thận cấp
  • Có thể cân nhắc chuyển sang phác đồ 3 thuốc bortezomib/lenalidomide/dexamethasone khi chức năng thận cải thiện
  • Có thể là lựa chọn cho bệnh nhân không được tiếp cận phác đồ bortezomib/lenalidomide/dexamethasone
• Bortezomib/dexamethasone/thalidomide/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/etoposide (VTC-PACE)
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương mới được chẩn đoán phù hợp với ghép tế bào gốc có nguy cơ cao và bệnh xâm lấn ngoài tủy hoặc bệnh bạch cầu tương bào
• Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAD)
• Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân suy thận và/hoặc bệnh thần kinh ngoại biên
• Daratumumab¹/bortezomib/thalidomide/dexamethasone
• Daratumumab¹/carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone
• Daratumumab¹/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone
• Isatuximab-irfc/lenalidomide/bortezomib/dexamethasone

Các phác đồ ưu tiên cho bệnh nhân không phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu

Phác đồ 3 thuốc được ưu tiên do tỷ lệ đáp ứng cao hơn và mức độ đáp ứng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu lâm sàng khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRd) cải thiện đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ so với Rd đơn lẻ. Cũng có thể sử dụng phối hợp daratumumab¹/lenalidomide/dexamethasone.

Các phác đồ khác khuyến cáo cho bệnh nhân không phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu

Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone là một lựa chọn để điều trị ban đầu cho bệnh nhân  đa u tủy xương mới được chẩn đoán và không phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu. Daratumumab¹/bortezomib/melphalan/prednisone là một lựa chọn để điều trị ban đầu cho bệnh nhân đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc.

Daratumumab¹/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone cũng là một lựa chọn để điều trị ban đầu cho bệnh nhân đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc.

Phác đồ điều kiện cho bệnh nhân không phù hợp với ghép tế bào gốc tạo máu

Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD) là lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu bị suy thận cấp. Cân nhắc chuyển sang phác đồ 3 thuốc bortezomib/lenalidomide/dexamethasone khi chức năng thận cải thiện. Đây cũng là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân không thể tiếp cận PI kết hợp với lenalidomide/dexamethasone.

Bortezomib/dexamethasone (VD) là lựa chọn điều trị ban đầu trong một số trường hợp nhất định cho bệnh nhân đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc. Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD-lite) là lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương có thể trạng yếu không phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu.

Phác đồ bendamustine/prednisone có thể được cân nhắc cho bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã xác nhận bị bệnh lý thần kinh trước khi bắt đầu điều trị bằng bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) hoặc melphalan/prednisone/thalidomide (MPT).

Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone là một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân suy thận và/hoặc có bệnh thần kinh ngoại biên.

Cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone là một lựa chọn điều trị trong một số trường hợp nhất định cho bệnh nhân đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc.

Lenalidomide/ liều thấp dexamethasone (Rd) là một lựa chọn ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy xương có thể trạng yếu hoặc người cao tuổi, không phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu, có các đặc điểm nguy cơ tiêu chuẩn; nên dự phòng huyết khối trong quá trình sử dụng. Nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển.

VMP và MPT được Cơ quan Dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency - EMA) chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi mắc đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu.

¹Daratumumab được dùng cùng với hyaluronidase-fihj khi tiêm dưới da.

Điều trị duy trì

Lenalidomide

Lenalidomide được khuyến cáo là liệu pháp duy trì sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân đa u tủy xương mới được chẩn đoán. Thuốc này cũng có thể được coi là liệu pháp duy trì ở bệnh nhân không phù hợp ghép tế bào gốc tạo máu, nhưng cần cân nhắc giữa lợi ích và các phản ứng có hại đã ghi nhận (như giảm bạch cầu trung tính, bệnh ác tính thứ phát).

Các nghiên cứu cho thấy giảm nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong nhưng thường đi kèm với giảm bạch cầu trung tính độ 3-4. Cần có thêm các nghiên cứu để chứng minh khả năng sử dụng và tính an toàn của liệu pháp duy trì bằng lenalidomide sau khi ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại.

Bortezomib kèm hoặc không kèm lenalidomide

Bortezomib kèm hoặc không kèm lenalidomide có thể được coi là liệu pháp duy trì sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và ở bệnh nhân đa u tủy xương không phù hợp ghép tế bào gốc. Có thể dùng phối hợp bortezomib/lenalidomide ở bệnh nhân đa u tủy xương có nguy cơ cao phù hợp ghép tế bào gốc. Các nghiên cứu cho thấy cải thiện tỷ lệ đáp ứng khi điều trị duy trì bằng bortezomib.

Carfilzomib/lenalidomide

Cerfilzomib/lenalidomide có thể được coi là liệu pháp duy trì sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và ở bệnh nhân đa u tủy xương có nguy cơ cao phù hợp ghép tế bào gốc.

Daratumumab kèm hoặc không kèm lenalidomide

Daratumumab kèm hoặc không kèm lenalidomide có thể được coi là liệu pháp duy trì sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.

Ixazomib

Ixazomib có thể được coi là liệu pháp duy trì sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và ở bệnh nhân không phù hợp ghép tế bào gốc. Thuốc này cũng có thể thay thế carfilzomib ở một số bệnh nhân.

Đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị hoặc tiến triển

Các phác đồ ưu tiên cho đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 1-3 liệu pháp trước đó

Có thể cân nhắc sử dụng lại phác đồ tấn công ban đầu nếu bệnh tái phát xảy ra >6 tháng sau khi hoàn tất điều trị ban đầu.

Phác đồ ưu tiên cho đa u tủy xương kháng bortezomib bao gồm:

• Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone (KRd)
• Carfilzomib/pomalidomide/dexamethasone
• Daratumumab¹/carfilzomib/dexamethasone (DKd)
• Daratumumab¹/lenalidomide/dexamethasone
• Daratumumab¹/pomalidomide/dexamethasone (DPd)
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương đã được điều trị trước đó bằng ít nhất 2 phác đồ bao gồm lenalidomide và PI   
• Isatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasone
• Isatuximab-irfc/pomalidomide/dexamethasone
  • Chỉ định cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị đã được điều trị ≥2 phác đồ trước đó bao gồm lenalidomide và PI

Các phác đồ ưu tiên cho đa u tủy xương kháng lenalidomide:

• Carfilzominb/pomalidomide/dexamethasone
• Daratumumab¹/bortezimib/dexamethasone (DVd)
• Daratumumab¹/carfilzomib/dexamethasone (DKd)
• Daratumumab¹/pomalidomide/dexamethasone
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 1 liệu pháp trước đó bao gồm lenalidomide và PI   
• Elotuzumab/pomalidomide/dexamethasone
• Isatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasone
• Isatuximab-irfc/pomalidomide/dexamethasone
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 2 liệu pháp trước đó bao gồm lenalidomide và PI
• Ixazomib/pomalidomide/dexamethasone
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 2 liệu pháp trước đó bao gồm IMiD và PI với bệnh tiến triển vào hoặc trong vòng 60 ngày sau khi hoàn tất điều trị
• Pomalidomide/bortezomib/dexamethasone 
• Selinexor/bortezomib/dexamethasone

Các phác đồ ưu tiên khác cho đa u tủy xương kháng trị hoặc tái phát liên quan đến việc sử dụng liệu pháp tế bào CAR T bao gồm:

• Ciltacabtagene autoleucel
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân sau 1 liệu pháp trước đó bao gồm IMiD và PI và kháng lenalidomide
• Idecabtagene vicleucel
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân sau 2 liệu pháp trước đó bao gồm IMiD, kháng thể đơn dòng anti-CD38 và PI

Phác đồ khác được khuyến cáo cho đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 1-3 liệu pháp trước đó

Các phác đồ được khuyến cáo kết hợp với dexamethasone có thể được cân nhắc cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị:

• Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone
• Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone
  • Các nghiên cứu cho thấy sự phối hợp này được dung nạp tốt ngay cả ở bệnh nhân được điều trị liều cao liên tục và ghép tế bào gốc tạo máu
  • Có thể dùng kèm hoặc không kèm doxorubicin pegylated 
• Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone
• Carfilzomib/dexamethasone hai lần mỗi tuần
  • Cho thấy sự cải thiện tốt hơn về PFS trung vị khi so với kết hợp bortezomib/dexamethasone
• Daratumumab¹/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone
• Elotuzumab/bortezomib/dexamethasone
• Elotuzumab/lenalidomide/dexamethasone (ERd)
• Ixazomib/cyclophosphamide/dexamethasone
• Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone
• Lenalidomide/cyclophosphamide/dexamethasone

Pomalidomide/dexamethasone kèm với cyclophosphamide là một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương đã được điều trị trước đó bằng ít nhất 2 phác đồ bao gồm IMiD và PI, với bệnh tiến triển vào hoặc trong vòng 60 ngày sau khi hoàn tất liệu trình cuối cùng.

Phác đồ điều kiện cho đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 1-3 liệu pháp trước đó

Các phác đồ phối hợp với dexamethasone có thể được cân nhắc cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị bao gồm:

• Bortezomib/dexamethasone kèm hoặc không kèm doxorubicin dạng liposome
• Carfilzomib/dexamethasone hàng tuần
• Ixazomib/pomalidomide/dexamethasone
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương đã được điều trị trước đó bằng ít nhất 2 phác đồ bao gồm IMiD và PI, với bệnh tiến triển vào hoặc trong vòng 60 ngày sau khi hoàn tất liệu trình cuối cùng
• Lenalidomide/dexamethasone
• Pomalidomide/dexamethasone
  • Lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương đã được điều trị trước đó bằng ít nhất 2 phác đồ bao gồm IMiD và PI, với bệnh tiến triển vào hoặc trong vòng 60 ngày sau khi hoàn tất liệu trình cuối cùng
• Venetoclax/dexamethasone kèm hoặc không kèm daratumumab hoặc chỉ với PI
  • Chỉ định cho bệnh nhân bị đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị có chuyển đoạn (11;14)

Các phác đồ đa thuốc được ưu tiên ở bệnh nhân tái phát tiến triển nhanh ngay cả khi đã dùng hóa trị liệu trước đó để kiểm soát tiến triển của bệnh bao gồm:

• Carfilzomib/cyclophosphamide/thalidomide/dexamethasone
• Dexamethasone/cyclophosphamide/etoposide/cisplatin (DCEP)
  • Lựa chọn điều trị cho đa u tủy xương tiến triển nhanh
• Dexamethasone/thalidomide/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/etoposide (DT-PACE) kèm hoặc không kèm bortezomib (VTD-PACE)   
• Selinexor/carfilzomib/dexamethasone
• Selinexor/daratumumab/dexamethasone
• Selinexor/pomalidomide/dexamethasone
  • Một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương đã được điều trị trước đó bằng ít nhất 2 phác đồ bao gồm IMiD và PI, với bệnh tiến triển vào hoặc trong vòng 60 ngày sau khi hoàn tất liệu trình cuối cùng.

Có thể cân nhắc liệu pháp đơn trị bằng daratumumab¹ cho bệnh nhân đa u tủy xương đã dùng ít nhất 3 phác đồ điều trị ung thư trước đó bao gồm PI và tác nhân IMiD, hoặc bệnh nhân kháng kép với PI và tác nhân IMiD. Có thể cân nhắc liệu pháp đơn trị bằng bendamustine hoặc cyclophosphamide liều cao hoặc phân đoạn ở bệnh nhân có bệnh tiến triển hoặc tái phát. Liệu pháp đơn trị lenalidomide hoặc pomalidomide có thể được dùng cho bệnh nhân không dung nạp steroid.

Phác đồ điều trị đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị sau 3 liệu pháp trước đó

Các liệu pháp dành cho bệnh nhân đã điều trị >3 liệu pháp trước đó bao gồm bendamustine; bendamustine/dexamethasone với một trong số lenalidomide, carfilzomib hoặc bortezomib; hoặc cyclophosphamide liều cao hoặc phân đoạn.

Các phác đồ được chỉ định cho những bệnh nhân đã dùng ≥4 phác đồ trước đó bao gồm 1 kháng thể đơn dòng kháng CD38, PI và IMiD bao gồm:

• Liệu pháp tế bào CAR T (ưu tiên):
  • Ciltacabtagene autoleucel
  • Idecabtagene vicleucel
• Kháng thể đặc hiệu kép (ưu tiên):
  • Elrabatamab-bcmm
  • Talquetamab-tgvs
  • Teclistamab-cqyv
• Phác đồ điều kiện: Balantamab mafodotin-blmf

Selinexor/dexamethasone có thể được cân nhắc ở bệnh nhân đã được điều trị trước đó với ≥4 phác đồ, kháng với ≥2 PI hoặc tác nhân IMiD và 1 kháng thể đơn dòng kháng CD38.

¹Daratumumab được dùng cùng với hyaluronidase-fihj khi tiêm dưới da.

Điều trị giảm nhẹ

Cần cân nhắc điều trị giảm nhẹ cho tất cả bệnh nhân, bất kể bệnh nhân có phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu hay không.

Bệnh lý xương

Chỉ định để khởi đầu điều trị bệnh lý xương bao gồm:

• Có bằng chứng trên X-quang về bệnh lý xương ly giải (như hủy xương ly giải, gãy xương chèn ép tủy sống thứ phát do thiếu xương)
• Có tình trạng thiếu xương mà không có bằng chứng về bệnh lý xương ly giải
• Là thuốc bổ trợ để kiểm soát cơn đau ở những bệnh nhân mắc bệnh lý hủy xương đang bị đau và những bệnh nhân đang được điều trị gãy xương hoặc dọa gãy xương
• Có tình trạng thiếu xương hoặc loãng xương ở bệnh nhân đa u tủy xương ngay cả khi không có bằng chứng về bệnh lý xương ly giải trên X-quang đơn thuần
• Có MGUS với tình trạng thiếu xương đã được xác định

Khuyến cáo điều trị nhắm mục tiêu vào xương bằng bisphosphonate hoặc denosumab trong tối đa 2 năm cho tất cả bệnh nhân đa u tủy xương có triệu chứng đang được điều trị. Pamidronate và acid zoledronic được khuyến cáo cho những bệnh nhân mắc bệnh lý xương thứ phát do đa u tủy xương (như thiếu xương, tổn thương hủy xương). Denosumab có thể được xem là phương pháp thay thế cho bisphosphonate để phòng ngừa bệnh lý xương ở bệnh nhân đa u tủy xương và được ưu tiên ở bệnh nhân mắc bệnh thận. Cần khám răng và điều trị nha khoa trước khi bắt đầu điều trị bằng bisphosphonate. Đánh giá tình trạng vitamin D cũng rất cần thiết. Khuyến cáo nên theo dõi chức năng thận và các triệu chứng hoại tử xương hàm trong quá trình điều trị bằng bisphosphonate.

Bệnh nhân bị đau không chịu được do gãy xương bệnh lý hoặc chèn ép tủy sống có thể lựa chọn xạ trị liều thấp (8 Gy x 1 liều hoặc 10-30 Gy chia thành các liều 2,0-3,0 Gy). Phẫu thuật thông qua tạo hình thân sống bằng đổ xi măng (vertebroplasty) hoặc nong bóng đổ xi măng (kyphoplasty) cũng có thể được cân nhắc đối với các trường hợp gãy xẹp thân sống có triệu chứng.

Thiếu máu hoặc giảm bạch cầu hạt

Nồng độ Hgb giảm <10 g/dL có thể được điều trị bằng erythropoietin người tái tổ hợp và darbepoietin alfa. Truyền hồng cầu cũng có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân có nhu cầu tăng đột ngột nồng độ Hgb. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng sau khi hóa trị có thể được cân nhắc điều trị bằng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (granulocyte-stimulating factor - G-CSF).

Tăng canxi máu

Cung cấp đủ nước, có thể dùng bisphosphonate (như acid zoledronic, pamidronate, ibandronate), denosumab, corticosteroid và/hoặc calcitonin cho những bệnh nhân bị tăng hủy xương thứ phát do bệnh lý xương ở bệnh u tủy xương.

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous thromboembolism - VTE)

Tăng độ nhớt máu và tăng khả năng đông máu do đa u tủy xương có thể dẫn đến tăng nguy cơ hình thành huyết khối, nguy cơ cao nhất trong vòng 6 tháng đầu sau khi chẩn đoán mới mắc đa u tủy xương. Bệnh nhân đa u tủy xương tăng nguy cơ mắc các biến cố huyết khối, đặc biệt là trong quá trình hóa trị bằng doxorubicin và IMiD (như lenalidomide, pomalidomide, thalidomide) với dexamethasone.

Thang điểm IMPEDE (IMiD, chỉ số khối cơ thể [BMI], gãy xương bệnh lý, tác nhân kích thích tạo hồng cầu [erythropoiesis-stimulating agent - ESA], dexamethasone/doxorubicin, sắc tộc) hoặc thang điểm SAVED (phẫu thuật trong vòng 90 ngày, chủng tộc châu Á, tiền sử VTE, tuổi ≥80, dexamethasone) có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ.

Các yếu tố nguy cơ cá nhân với điểm số được chỉ định theo thang điểm IMPEDE bao gồm:

• Đặt catheter mạch trung tâm/đường truyền tĩnh mạch trung tâm: +2
• Gãy xương chậu, hông hoặc xương đùi: +4
• Béo phì (BMI≥25): +1
• Tiền sử có VTE: +5

Các yếu tố nguy cơ đa u tủy xương với điểm số được chỉ định theo thang điểm IMPEDE bao gồm:

• IMiD: +4
• ESA: +1
• Dexamethasone <160 mg mỗi tháng: +2
• Dexamethasone >160 mg mỗi tháng: +4
• Doxorubicin hoặc hóa trị liệu đa thuốc: +3

Các yếu tố giảm nguy cơ theo thang điểm IMPEDE bao gồm:

• Sắc tộc/chủng tộc (người châu Á/người dân đảo Thái Bình Dương): -3
• Đã có dự phòng huyết khối bằng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) hoặc aspirin: -3
• Dự phòng huyết khối hiện tại (LMWH điều trị hoặc warfarin): -4

Các yếu tố trong thang điểm SAVED bao gồm:

• Phẫu thuật trong vòng 90 ngày: +2
• Chủng tộc châu Á: -3
• Tiền sử VTE: +3
• Tuổi ≥80: +1
• Liều dexamethasone chuẩn (120-160 mg mỗi chu kỳ): +1
• Liều dexamethasone cao (>160 mg mỗi chu kỳ): +2

Aspirin được khuyến cáo cho bệnh nhân có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch thấp (điểm IMPEDE ≤3 điểm hoặc điểm SAVED <2 điểm). Apixaban, fondaparinux, LMWH, rivaroxaban hoặc warfarin được khuyến cáo cho bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao (điểm IMPEDE ≥4 điểm hoặc điểm SAVED ≥2 điểm). Có thể sử dụng liệu pháp thay thế huyết tương như liệu pháp bổ sung cho tình trạng tăng độ nhớt có triệu chứng. Thời gian dự phòng VTE là vô thời hạn trong quá trình điều trị đa u tủy xương.

Suy thận

Các phác đồ có bortezomib (như bortezomib + dexamethasone kèm hoặc không kèm thalidomide, doxorubicin hoặc cyclophosphamide) và/hoặc daratumumab được khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận; có thể chuyển sang các phác đồ khác khi chức năng thận đã ổn định hoặc cải thiện.

Nhiễm trùng hoặc tái hoạt hóa

Khuyến cáo phòng ngừa các biến chứng nhiễm trùng bằng cách sử dụng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIg), dự phòng chống nhiễm trùng và tiêm phòng vaccine. Khuyến cáo tiêm vaccine ngừa cúm và Streptococcus pneumoniae. Cân nhắc tiêm 2 liều vaccine cúm tứ giá bất hoạt liều cao.

Liệu pháp thay thế IVIg có thể được cân nhắc cho bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát, nhiễm trùng nặng mặc dù đã dùng kháng sinh dự phòng và/hoặc hạ gammaglobulin máu (IgG <400 mg/dL). Nên cân nhắc IVIg ở những bệnh nhân có IgG <400 mg/dL trước khi dùng kháng thể tế bào T đặc hiệu kép và liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm (CAR). Nên cân nhắc dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PJP) ở bệnh nhân đang dùng steroid. Bệnh nhân đang được điều trị bằng PI, đặc biệt là bortezomib, carfilzomib, isatuximab-irfc, ixazomib, daratumumab và elotuzumab hoặc đang trải qua ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại nên được điều trị dự phòng herpes zoster (như acyclovir, valaciclovir). Cân nhắc dùng levofloxacin trong 12 tuần tại thời điểm chẩn đoán ban đầu đa u tủy xương.

Quan sát và theo dõi

U tủy xương tiềm tàng (không triệu chứng)

Không khuyến cáo bắt đầu điều trị ở giai đoạn sớm của bệnh. Nên đánh giá lại sau mỗi 3-6 tháng. Nên lặp lại xét nghiệm công thức máu có đếm tiểu cầu và các loại tế bào máu, nồng độ creatinin huyết thanh, albumin, canxi, định lượng globulin miễn dịch trong huyết thanh, SPEP, SIFE, xét nghiệm FLC huyết thanh, xét nghiệm nước tiểu 24 giờ để đo tổng protein, UPEP và UIFE ở mỗi lần theo dõi nếu có chỉ định lâm sàng.

Khuyến cáo thực hiện phương pháp chẩn đoán hình ảnh (như chụp X-quang hoặc WBLD-CT, MRI, PET-CT toàn thân sử dụng FDG) hàng năm hoặc khi cần thiết. Có thể yêu cầu chọc hút tủy xương và sinh thiết với FISH, phân tích SNP, bảng NGS hoặc phương pháp phân tích tế bào dòng chảy đa thông số khi cần thiết. Phương pháp phân tích tế bào dòng chảy đa thông số có thể dự đoán hiệu quả nguy cơ tiến triển bệnh ở bệnh nhân được xác nhận có MGUS hoặc u tủy xương tiềm tàng.

Ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic Cell Transplantation - HCT)

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (Autologous Hematopoietic Cell Transplant - AHCT)

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là chiến lược điều trị được ưu tiên cho bệnh nhân trẻ mới chẩn đoán mắc đa u tủy xương, dùng kết hợp với hóa trị. Có thể cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh ổn định.

Điều trị bước đầu sớm bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được ưu tiên và cho thấy cải thiện tỷ lệ sống bệnh không tiến triển so với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân khi bệnh tái phát. Ghép tế bào được thực hiện trong giai đoạn sớm của bệnh có liên quan đến tỷ lệ sống không có biến cố dài hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống. Cần có thêm các nghiên cứu để so sánh hiệu quả điều trị của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân đa u tủy xương so với hóa trị.

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân liên tiếp (Tandem AHCT)

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân liên tiếp được định nghĩa là thực hiện việc ghép lặp lại tế bào gốc tạo máu kết hợp với hóa trị liều cao trong vòng 6 tháng sau đợt điều trị đầu tiên. Có thể cân nhắc ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lần thứ hai cho bệnh nhân không đạt được đáp ứng một phần rất tốt hoặc tốt hơn sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lần đầu, có các đặc điểm nguy cơ cao và trong quá trình bệnh tái phát.

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại (Allo-HCT)

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại bao gồm ghép loại bỏ tủy và ghép không loại bỏ tủy. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại có loại bỏ tủy có thể được cân nhắc ở bệnh nhân đa u tủy xương mà bệnh có đáp ứng với điều trị ban đầu, có tiến triển bệnh nguyên phát, hoặc có tiến triển bệnh sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lần đầu. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại không loại bỏ tủy được ưa chuộng hơn ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại có loại bỏ tủy do ít tác dụng không mong muốn hơn từ phác đồ hóa trị liệu liều cao. Phương pháp này tránh được tình trạng nhiễm các tế bào khối bướu tự thân bị truyền lại và có liên quan đến việc giảm tái phát bệnh do hiệu ứng mảnh ghép chống u tủy của phương pháp này.

Allo-HCT bị hạn chế do tình trạng khan hiếm người hiến tặng tương thích và tỷ lệ mắc bệnh gia tăng. Không khuyến cáo dùng cho bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh ở ngoài thử nghiệm lâm sàng, ngoại trừ bệnh nhân trẻ có các yếu tố tiên lượng nguy cơ cao.